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【nas|乙肝药物设计发现史，NAs经过修饰，被细胞或病毒酶识别】

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核苷或核苷（酸）类似物（NAs）发现至今 ， 其早期设计不仅局限在乙肝病毒（HBV） ， 还包括HIV、HCV、单纯疱疹病毒（HSV）、水痘带状疱疹病毒（VZV）以及人巨细胞病毒（HCMV）等抗病毒药物方向 。

乙肝药物设计发现史 ， NAs经过修饰 ， 被细胞或病毒酶识别

总体来看 ， 核苷（酸）类似物（NAs）的广谱抗病毒设计潜力 ， 支持它们在各种疾病的发展前景 ， 以治疗或预防全球范围内已有或新出现的传染病 。 核苷以及核苷（酸）类似物是全球重要的抗病毒、抗寄生虫和抗癌治疗药物 ， 已广泛应用在临床中 。 核苷是由一个糖部分和一个核碱组成 ， 而核苷酸是由一个糖部分、一个核碱和至少一个磷酸盐或类似磷酸盐组成 。
经过修饰的核苷和核苷（酸）类似物 ， 可以模拟自然核苷和核苷酸结构 ， 能够被细胞或病毒酶识别 。 许多策略如开环N-conjugation卤化 ， 曾提出设计新型核苷或核苷（酸）类似物 ， 如无环柔性水泥类似物 ， 二环嘧啶核苷类似物 ， 咪唑吡啶核苷类似物 。 除了n-核苷类似物的发展 ， c-核苷类似物也被科学家考虑 ， 因为它们对磷酸化酶引起的磷酸化降解 ， 更具有稳定抗性 。

全球相关领域的药物化学家关注到 ， n-核苷通过一个氮将其糖部分连接到其核碱上 ， 而c-核苷使用一个碳原子代替氮将糖部分连接到核碱上 。 现有已批准的小分子化合物中 ， 它们可用于治疗病毒感染和癌症等 ， 根据它们的化学结构 ， 可以分为腺苷核苷酸类似物 ， 比如富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）；

胸腺嘧啶核苷类似物 ， 溴呋啶（带状疱疹病毒 ， brivudine）；鸟苷类似物 ， 如伐昔洛韦（Valacyclovir）等 。 这些化合物的抗病毒作用机制 ， 其中核苷和核苷（酸）类似物模仿天然核苷的结构 ， 可以被细胞和病毒酶 ， 例如DNA和RNA聚合酶识别 。 由于它们的结构修饰 ， 还能够破坏或终止病毒复制和生物过程 。 CXCR4抑制剂plerixafor ， 可以阻断CXCR4与其天然配体CXCL12的相互作用 ， 从而将CD34+干细胞从骨髓动员到外周血 。

现有已获批的核苷（酸）类似物中（截止2021年初） ， 包括治疗HIV和HBV的富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF ， Vemlidy?）；阿德福韦（HBV）等 。 目前来看 ， 在全球范围内最受欢迎的抗病毒药物之一 ， 即针对HIV和HBV的富马酸替诺福韦酯和富马酸替诺福韦艾拉酚胺 。 在1993年 ， 科学家曾经在动物实验中 ， 研究了上述药物 。

比如 ， 替诺福韦(R)-9-(2-磷酸基甲氧基丙基)腺嘌呤(R)- pmpa)对MT-4细胞的抗HIV-1 (EC50 = 5.9±0.45 μM)和HIV-2 (EC50 = 4.9±0.45 μM)的抑制作用 。 在恒河猴中 ， 在病毒接种前的48小时、接种后4小时或接种后的24小时 ， 进行皮下注射替诺福韦 ， 可以预防免疫缺陷病毒感染 ， 且无毒性 。 为了增加口服生物利用度 ， 替诺福韦此后衍生为其口服前药形式 ， 称为替诺福韦二吡呋酯 。

替诺福韦二吡呋酯 ， 进行两次细胞内磷酸化后 ， 成为替诺福韦二磷酸的活性代谢物 ， 作为链终止因子 ， 阻断了HIV逆转录酶与HBVDNA聚合酶 。 该化合物 ， 在全球范围内自2001获批以来 ， 富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate TDF) 作为高活性抗逆转录病毒治疗的支柱HAART ， 在HIV治疗中得到了广泛应用 。

来源：(小番健康)

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标题：nas|乙肝药物设计发现史，NAs经过修饰，被细胞或病毒酶识别