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药物化学家设计并在拉米夫定III期临床试验顺利通过上市后 ， 展开积极解决拉米夫定耐药性问题 ， 因此 ， 开始进行研发另一种即阿德福韦 。 阿德福韦的耐药性发展速度 ， 目前来看 ， 是远低于拉米夫定单药的 ， 根据临床工作者反馈 ， 阿德福韦治疗的3年后不超过6% ， 4年后则高达18% 。

乙肝恩替卡韦研发历程 ， 3次细胞激酶磷酸化 ， 半衰期约15小时

但是 ， 经过5年使用阿德福韦治疗后 ， 29%受试者具有阿德福韦耐药的HBV株（而拉米夫定耐药株为70%） 。 在以往科学文献中 ， 小番健康观察到 ， 主要的阿德福韦耐药与rtN236T和rtA181V/T突变有关；拉米夫定耐药 ， 则主要与rtN236T和rtA181V/T突变更为常见 。 目前看来 ， rtI233V突变可能是导致阿德福韦耐药主要原因 ， 但总体上看 ， 阿德福韦耐药的HBV突变体 ， 依然对I-核苷类似物（即拉米夫定与恩替卡韦）敏感 。
【恩替卡韦|乙肝恩替卡韦研发历程，3次细胞激酶磷酸化，半衰期约15小时】接下来 ， 小番健康谈谈恩替卡韦的设计和研发历程 。 恩替卡韦 ， 是2005年4月在美国获批 ， 即Baraclude?获得许可 ， 用于治疗CHB病毒感染 。 恩替卡韦的代谢可与其他核苷类似物相比较 。 恩替卡韦（ETV）被人细胞激酶磷酸化3次 ， 形成其活性形式：ETV- tp 。 胞内积累迅速地发生 ， 其半衰期大约为15个小时 ， 它可以妨碍乙肝病毒DNA聚合酶的多种方式：

包括抑制聚合酶启动 ， 以及具有高度亲和力HBV聚合酶 ， 充当一个竞争性抑制剂dGTP ， 作为一个终结者终结2个或3个核苷酸链下游的合并 。 实际上 ， 在单磷酸恩替卡韦早期研发设计中 ， 它被掺入DNA中至少会发生3种结果 ， 第一是 ， 在掺入后 ， n+1位置的下一个核苷酸掺入受损；第二是 ， 在n+3位置有着强烈的停顿 ， 表明链终止的延迟；第三是 ， 合并的恩替卡韦单磷酸 ， 也可以在合成第二DNA链时 ， 充当“碱基对混杂物” 。

恩替卡韦的早期动物模型研究 ， 也揭示了其设计合理性和有效性、安全性 。 相关研究人员观察到 ， 在土拨鼠慢性肝炎病毒感染（WHV）模型中 ， 每日使用0.5毫克/千克的恩替卡韦治疗8周后 ， 土拨鼠的病毒血症水平降低 。 每周1次使用恩替卡韦的长期治疗策略 ， 也可以有效地维持低水平的病毒载量 ， 降低cccDNA水平和病毒抗原 ， 延长动物寿命 ， 延缓肝细胞癌（HCC）的发病 。

曾经 ， 科学家还对恩替卡韦进行过两个双盲III期研究 ， 即715 HBeAg-positive和648 HBeAg-negative nucleoside-naive 。 研究表明 ， 恩替卡韦治疗慢性乙肝患者 ， 可导致更高的提高组织学和病毒学值（如降低病毒载量 ， e抗原和血清转化损失）以及丙氨酸转氨酶水平降低 。 结合临床工作者反馈 ， 恩替卡韦作为抗HBV药物优于拉米夫定 ， 其设计合理性各方面 ， 也弥补了以往抗HBV药物的不足 。


目前看来 ， 与ETV耐药特异性相关的突变 ， 主要有rtT184G、rtS202I和rtM250V 。 另外2种突变(rtM204V和rTL180M)与拉米夫定和恩替卡韦耐药性有关 。 后续 ， 小番健康还将介绍替比夫定、INF-α、替诺福韦酯等 ， 它们的药物及生理活性物质在体内代谢过程 ， 包括药物与受体相互作用 ， 药物在体内吸收、转运、分布及代谢产物 ， 和药物分子设计对创新药开发影响 。

来源：(小番健康)

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标题：恩替卡韦|乙肝恩替卡韦研发历程，3次细胞激酶磷酸化，半衰期约15小时