及早干预糖尿病神经和周围神经病变的预防药依帕司他|了不起的家庭药箱| 醛糖还原酶高质量|重点专科|精神障碍|专

糖尿病是以慢性高血糖为特征的一组异质性代谢性疾病，为慢性病或终身疾病。伴随病程延长，血糖控制不良者，可出现糖尿病慢性并发症，包括微血管和大血管病变，前者包括视网膜病变、肾病、神经和周围神经病变；后者有冠心病、高血压、周围血管病变、糖尿病足、脑卒中等血管疾病。
中国、美国新版糖尿病诊疗指南指出，2型糖尿病的一级预防，是预防尚未发生糖尿病的高危个体或糖尿病前期患者发展为2型糖尿病的发生。2型糖尿病的二级预防，是在已诊断的2型糖尿病患者中预防2型糖尿病并发症的发生和发展。2型糖尿病的三级预防就是减少2型糖尿病并发症的加重，降低致残率和死亡率，改善2型糖尿病患者的生活质量。降糖仅是手段，而非治疗目的。伴随着对糖尿病研究深入，使糖尿病防治观念发生根本改变，即从单纯降糖转向综合防治以心脑血管事件为中心的多种风险(并发症)。
糖尿病患者易发生大血管病变的原因包括：长期处于高凝血状态；长期高血糖状态诱发动脉内皮细胞损伤，破坏了动脉内膜的完整性，使得内膜粗糙或不平滑，易发生动脉粥样硬化或低密度脂蛋白胆固醇挂壁而沉着；2型糖尿病患者多伴有胰岛素抵抗或糖耐量异常，促使血脂异常，促发动脉粥样硬化或斑块；动脉壁内膜中层增厚、血管平滑肌弹性减弱、管腔变窄；血液粘滞度增大，血流阻力大，导致内膜增厚或受损，最终导致颈动脉粥样硬化斑块的形成。因此，糖尿病患者宜积极进行抗血小板和预防动脉斑块的治疗。
而糖尿病神经病变涉及多种神经(远端感觉运动性多发神经、自主神经、疼痛性神经病变、脑神经)。而远端感觉神经以感觉障碍为主，渐向近端神经发展。常见症状包括麻木、发冷、发热、烧灼、虫爬、蚁行、瘙痒、钝痛、刺痛、刀割痛、感觉(温冷、痛觉)迟钝、患者常有踩棉花感或地板异样感(俗称隔靴)，可从脚趾传递至膝盖，会导致溃疡、组织坏死、肌肉萎缩、易于跌倒，甚至足部易受到损伤(糖尿病足)。
什么是糖尿病神经病变的三级预防？
鉴于糖尿病神经病变是渐行、缓慢、由于远端至近端的病变，对血糖控制较差、病程10年以上的人群，预防亦需尽早。
糖尿病神经病变主要通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复。一级预防常用腺苷钴胺、甲钴胺(弥可保)和维生素B1等。其促进细胞内核酸、蛋白质的合成，促使轴突(神经元突起的部分)再生，维持神经细胞髓鞘(神经细胞轴突外面的一层膜)的完整性，使神经突触传递功能和神经递质数量恢复正常。二级预防常用α-硫辛酸等，硫辛酸可抗氧化应激，通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量。或采用改善神经细胞微循环药，提高神经细胞的血供及氧供。常用药有前列腺素E1和贝前列素钠、西洛他唑、钙通道阻滞剂和活血化瘀类中成药等。
目前，临床提倡依帕司他作为三级预防，其可改善代谢紊乱，通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。有效地改善糖尿病者的心脏自主神经病变、周围感觉、运动神经病变、视网膜病变。
人体内有一种酶叫做醛糖还原酶，是一种细胞溶质酶，广泛存在于动物和人体的眼晶状体、视网膜、肾脏及睾丸中，在糖尿病并发症高发者的神经、视网膜、晶状体与肾脏等部位均有较高水平表达(水平或含量较一般正常人为高)。醛糖还原酶与山梨醇脱氢酶组成了通路，帮助葡萄糖还原为山梨醇，继而在山梨醇脱氢酶作用下进一步将其氧化为果糖。由于糖尿病神经组织中缺乏果糖激酶，不能代谢山梨醇和果糖，使两者大量沉积于周围神经(就像水垢沉积于烧水壶一样)，使周围神经发生脱肿、脱髓鞘和坏死(缠绕)，使传导速度减慢，引起糖尿病性支配感觉运动的外周神经病变。
依帕司他作为一种醛糖还原酶抑制剂，对醛糖还原酶具有选择性地抑制作用。可特异作用于多元醇通路，通过抑制醛糖还原酶的活性而降低山梨醇的生成，减少山梨醇和果糖在周围神经组织的沉积(等于清理水垢)，减少肌醇的丢失，对糖尿病周围神经病变、糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变等均有一定的作用。研究表明，依帕司他能抑制糖尿病性外周神经病变患者细胞中山梨醇的积累，减轻糖尿病神经病变的严重程度，与对照组比较能改善患者的自觉症状和神经功能障碍。动物实验表明依帕司他可显著抑制糖尿病模型大鼠的坐骨神经、红细胞、视网膜中山梨醇的累积，提高其运动神经传导速度和自主神经机能。
依帕司他的临床疗效如何？
一项多中心、随机、对照研究评估依帕司他疗效的研究结果显示，依帕司他对临床症状、正中神经、腓总神经的感觉神经传导速度和运动神经传导速度的改善均明显优于安慰剂，且对血糖控制较好、没有或仅有轻微血管病变者疗效更好。
国内研究表明，周围神经病变患者在有效地控制血糖、血脂、血压的基础上应用依帕司他治疗3个月后，神经症状明显改善，尤其是减轻麻木和疼痛症状，有效率分别为91.2%和93.4%，感觉异常有效率为92.5%，且依帕司他治疗后腓总神经的运动神经传导速度及正中神经、胫神经的感觉神经传导速度明显加快。
国内一项Meta分析，纳入14个临床研究结果，包括1513例周围神经病变患者，其中服用依帕司他组744例，对照组769例(安慰剂组420例，甲钴胺组349例)。分析结果显示，依帕司他对周围神经病变临床症状、正中运动神经传导速度的改善优于安慰剂。对腓运动神经传导速度的改善优于甲钴胺。另一篇荟萃评价共纳入9个临床对照研究，共计793例患者，结果有效率依帕司他组为75.0%，对照组为44.9%。
如何服用依帕司他？
【及早干预糖尿病神经和周围神经病变的预防药依帕司他|了不起的家庭药箱| 醛糖还原酶】依帕司他服后4～12周起效，健康成年人单剂量50mg、100mg、200mg顿服，血浆药物浓度达峰时间分别为服药后1h、2h、3h，血浆峰浓度分别为3.9μg/ml、7.4μg/ml和13.6μg/ml，24h后约有8%由尿液中排除，80%左右由粪便中排出，血浆消除半衰期约为1h。
用于糖尿病神经病变和视网膜病变。口服一次50mg，一日3次，餐前服用。
依帕司他也有不良反应，在8498例受试者仅发生118例，包括：(1)消化系统：偶见呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退、腹部胀满感、胃部不适。(2)肝脏：偶见胆红素、黄疸、肝脏转氨酶AST及ALT、γ-GT升高，慢性肝炎等。 (3)肾脏：偶见血肌酐升高。(4)过敏：偶见红斑、水泡、皮疹、瘙痒。(5)其他：极少见眩晕、头晕、颈痛、乏力、嗜睡、浮肿、肿痛、四肢痛感、脱毛、血小板计数减少。（北京积水潭医院张石革）
(责任编辑：宋佳薇)