n慢乙肝患者核苷治疗的病毒学应答新指标：血清sPD-1水平 https://p0.ssl.img.360kuhttps://p0.s

【 n慢乙肝患者核苷治疗的病毒学应答新指标：血清sPD-1水平】编者按：病毒学应答是慢乙肝 (CHB) 患者在长期抗病毒治疗中治疗应答的衡量指标，未能发生病毒学应答的CHB患者可能会发生病毒学的持续复制，从而导致持续性的肝损伤和肝纤维化，所以需要筛选出接受抗病毒治疗预后不佳的患者。功能性HBV特异性T细胞是影响HBV感染患者预后的关键因素，有研究显示程序性死亡配体-1 (PD-L1) 是慢性感染中T细胞衰竭的关键调节因子，可溶性程序性细胞死亡蛋白-1 (sPD-1) 通过抑制PD-L1对免疫细胞的抑制作用，在HBV感染中发挥重要作用。
北京大学第一医院的徐小平教授团队在Virus Research上发表了一项研究，结果显示：在临床实践中，定量sPD-1可以作为核苷治疗的病毒学应答预测指标，基线及核苷治疗后sPD-1水平较高的患者病毒学应答率较高。

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研究方法
纳入2007年3月在北京大学第一医院开始接受NA治疗的89例 HBsAg阳性超过6个月的CHB患者。在开始NA治疗后，每12周对患者进行一次随访，持续96周。每次随访时进行生化和病毒学检测。在基线、第24周、第48周和第96周进行血清sPD-1检测。基线定义为开始NA治疗前的时间。病毒学应答定义为接受NA治疗后持续检测不到HBV DNA，检测下限为100 IU/mL。
患者特征
在89例CHB患者中，73例HBeAg阳性，16例HBeAg阴性。基线中位年龄为36岁，基线HBsAg、sPD-1、HBV DNA和ALT的中位值分别为3.77 (3.28–4.25) log IU/mL、2.78 (2.62–2.96) log pg/mL、7.88 (6.94–8.72) log IU/mL和2.07 (1.84-2.34) log IU/mL。51例患者接受ETV治疗，38例患者接受ADV/LAM治疗。
患者临床特征

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研究结果
1、免疫活动期CHB患者基线血清sPD-1水平较高，基线sPD-1水平与HBsAg和HBV DNA水平呈负相关
89例患者中有73例在免疫活动期 (IA)，其余16例患者是非IA-CHB患者。IA-CHB患者的基线血清sPD-1水平中位对数高于非IA-CHB患者 (P = 0.0053)。对CHB患者的sPD-1水平和临床参数进行相关性分析，发现基线sPD-1水平与基线血清HBsAg水平 (P = 0.017，r = ?0.326) 和基线HBV DNA水平呈负相关 (P = 0.038，r = ?0.240)。然而，基线sPD-1水平与年龄、HBeAg状态和ALT水平等其他参数之间未发现显著相关性。
基线CHB患者分类

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基线sPD-1水平与HBsAg水平(A)和HBV DNA水平(B)的相关性
2、发生HBeAg血清学转换的患者基线sPD-1水平较高
在NA治疗的96周内，26例患者出现HBeAg血清学转换。HBeAg血清学转换患者的基线sPD-1水平明显更高 (P = 0.047)，基线HBsAg水平明显更低 (P = 0.005)。

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在96周的随访期间，发生HBeAg血清学转换与基线sPD-1水平(E)、基线HBsAg水平(F)的相关性
3、基线HBsAg水平低、基线sPD-1 > 598.6 pg/mL与96周时病毒学应答率独立相关
NA治疗96周后发生病毒学应答的患者的基线sPD-1水平明显更高 (P = 0.0005)，这表明基线sPD-1高水平可能与96周时的病毒学应答相关。多因素分析显示基线HBsAg水平低、基线sPD-1 > 598.6 pg/mL与96周时病毒学应答率独立相关。

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96周时病毒学应答组与无病毒学应答组的基线sPD-1水平关系图
NA治疗96周后病毒学应答率的Cox比例风险回归分析

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4、抗病毒治疗后sPD-1高水平与高病毒学应答率有关
NA治疗第24、48和96周分别有14、17和21例患者发生病毒学应答。分析发现在第24周发生病毒学应答的患者的基线sPD-1水平高于未发生病毒学应答的患者。在第48周发生病毒学应答的患者中，第24周的sPD-1水平也高于未发生病毒学应答的患者。此外，在第96周发生病毒学应答的患者中，第48周的sPD-1水平显著高于未发生病毒学应答的患者 (P = 0.0130)。因此，抗病毒治疗后sPD-1高水平与高病毒学应答率相关，特别是第48周的sPD-1水平。

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分析NA治疗(A)第24周、(B)第48周、(C)第96周、(D)sPD-1水平与病毒学应答之间的关系
肝霖君有话说
国内外指南建议，符合治疗标准的慢性乙型肝炎患者应接受抗病毒治疗，以控制病毒感染。然而，接受NA治疗的患者必须经过长期治疗才能防止病毒学复发，并且临床治愈率很低，因此更有必要筛选出NA治疗预后不良的患者 (如基线sPD-1水平 < 459.46 pg/mL) 尽早采取更积极的联合抗病毒治疗方案，以满足对病毒学应答甚至临床治愈的需求。目前对于预测慢乙肝疗效和预后的生物学标志物的研究越来越多，希望能有更多更好的指标能应用到临床上，指导临床决策。
参考文献：
Tan N, Luo H, Kang Q, et al. High levels of soluble programmed death-1 are associated with virological response in chronic hepatitis B patients after antiviral treatment[J]. Virus Res, 2022, 309: 198660.