EGFR靶向治疗都避免不了耐药 ， 而三代TKI奥希替尼耐药后治疗起来更是困难 ， 临床上大多只能用回化疗 。 近日 ， 杨农教授和张永昌教授团队报道了国内一则EGFR案例 ， 患者在奥希替尼耐药后出现EGFR突变丢失 ， 用回1代药厄洛替尼居然有效 ， 给EGFR靶向治疗带来了新鲜血液 ， 一起看看 。

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案例分享
1.EGFR19del突变的晚期肺腺癌患者 ， 一线用厄洛替尼联合化疗
2007年12月 ， 一名44岁男子因咳嗽入院一个月 。 患者没有任何特殊用药或恶性肿瘤史 。 患者有大约20年的吸烟史 。 计算机断层扫描(CT)显示一个位于右肺的原发肿瘤 ， 伴双侧肺转移 。 利用CT引导下活检 ， 再用ARMS技术检测 ， 他被诊断为EGFR19号外显子缺失(19del)突变的IV期肺腺癌 。 患者用了两个周期的多西他赛+顺铂化疗 。 随后改为厄洛替尼（150毫克 ， 口服 ， 每日）作为维持治疗 ， 达到疾病部分缓解（PR） 。 患者维持疾病部分缓解达5年6个月 。
2.治疗改为培美曲塞+恩度 ， 疾病部分缓解持续了16个月
当CT提示肺肿块增大 ， 提示患者疾病进展时 ， 患者的治疗方案改为培美曲塞+恩度 ， 疾病部分缓解（PR）持续了16个月 。 在肺部发现新的转移病灶后 ， 评估为疾病进展 。
3.奥希替尼三线治疗26个月后 ， EGFR19号外显子和T790M都消失了
此时 ， 对血液和组织样本做了168个基因面板（panel）的NGS（二代测序） ， 肿瘤中显示EGFRT790M突变(图C) 。 然后治疗改为奥希替尼（80毫克 ， 口服 ， 每日） ， 患者达成部分缓解持续26个月(图D)之后 ， 发现新的肺部转移病灶提示患者疾病进展(图E) 。 用相同的168panel NGS对血液和组织样本进行靶向测序 ， 显示EGFR19号外显子和T790M都消失了 。没有检测到其他可针对的基因突变 。
4.患者重新使用厄洛替尼 ， 目前PR已持续26个月以上
2017年3月 ， 患者重新使用厄洛替尼 ， 并已达成疾病部分缓解持续26个月 ， 直到写本文时 ， 患者继续受益于厄洛替尼(图F) 。

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图CDEF为奥希替尼治疗前、治疗两个月后、耐药后及厄洛替尼治疗两个月后的计算机断层扫描（CT）评估（箭头） 。

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上图为厄洛替尼治疗前及治疗两个月后的对比 。

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治疗全程的各阶段疗效持续时间及基因检测变化 。 (A)治疗时间表 ， 说明病人接受的治疗和相应的无进展生存月份; (B) 每次疾病进展活检的基因突变情况
患者的整个用药线数和患者在治疗过程中报告的不良反应总结在表S1 ， 只有出现轻度的腹泻和皮疹 。

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案例讨论
一．TKI+化疗一线疗效喜人
这个患者在一线使用了化疗联合靶向治疗方案 ， 取得5年以上疾病缓解 ， 远超过了TKI单药的既往中位PFS（无进展生存期）数据 。 这种联合方案也是增效的一种策略 ， 目前也有一些临床研究结果支持 。 在NEJ009三期研究中 ， 相比吉非替尼单药 ， 用吉非替尼+卡铂+培美曲赛一线治疗EGFR+晚期NSCLC患者将中位PFS延长了将近一倍（20.9m vs 11.2m）！

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二. 患者用奥希替尼治疗的原因

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