丙肝|三十年来，人类如何征服了千年丙肝病毒？( 二 ) 病毒|治疗|科学家|药物

问题又回到了丙肝病毒本身。来自美国华盛顿大学圣路易斯分校的查尔斯·莱斯教授（Charles Rice）和来自德国的拉尔夫·巴滕施拉格教授（Ralf Bartenschlage）在攻克“让活细胞被丙肝病毒感染”这个难题上，取得了突破。
莱斯教授比较了大量从患者体内分离出的丙肝病毒RNA ，并找到了它们的“共有序列”（consensus sequence）。这条“标准”RNA注入到猩猩体内后，成功引起了丙肝感染。两年后，在莱斯教授的研究基础上，巴滕施拉格教授更进一步找到了首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系。又过了一年，莱斯教授也在《科学》杂志上报道了由他的团队独立开发出的全新细胞系。
这两则重磅消息引爆了整个学术圈与工业界——人们终于有了能用来筛选丙肝药物的工具，为开发直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents ， DAAs）奠定了基础。
黑夜虽漫长，但黎明已到来
在这个基础奠定之前，丙肝被视为极难治疗的一种肝病，唯一有效的治疗方案是干扰素合并利巴韦林（一种广谱抗病毒药物），但这样“盲人摸象”式的“标准方案”会引起极大的副作用。科学家一直在探索丙肝治疗的针对性抗病毒药物，以避免“友军炮火”对身体其他部位的伤害。在实验室成功培养出丙肝病毒，为科学家研究其成分和生命周期提供了必要条件。
通过不断实验筛选，科学家发现NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶具有成为攻克丙肝靶点的潜力。其中NS5B聚合酶直接负责病毒的RNA复制；NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非结构蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必须的；而NS5A蛋白上存在干扰素敏感决定区，且NS5A对丙肝病毒的复制有调节作用。如果能开发药物，有效针对这些靶点，就可以极大地干扰丙肝病毒复制，让它们“断子绝孙” 。

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2011年，特拉匹韦（telaprevir）等首批直接抗丙肝病毒药物经美国FDA批准上市。试验结果显示，与此前治疗丙肝的“标准方案”相比，靶向NS3/4A蛋白酶的特拉匹韦具有更高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。在12周的治疗后，特拉匹韦结合干扰素和利巴韦林的三联疗法，使89%的受试者血液内检测不到丙肝病毒（SVR 89%），疗效明显优于使用干扰素和利巴韦林治疗的对照组（SVR 44%）。尽管相关疗法依旧存在副作用，但也让丙肝患者首次看到了治愈的希望。

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【丙肝|三十年来，人类如何征服了千年丙肝病毒？】2013年， NS5B抑制剂索非布韦（sofosbuvir）的诞生是科学家在丙肝攻坚史上树立的一座里程碑。它是首个无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物，彻底变革了丙肝的治疗，让患者不再受干扰素副作用的困扰。在临床试验中索非布韦展示出了对丙肝2型和3型患者100%的治愈率！学界著名期刊《细胞》杂志称其为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一” ，药明康德也有幸能有机会参与这一重磅新药的发现。 2017年，索非布韦经CDE优先审评程序通过审批进入中国市场。
开启丙肝治疗新纪元
继索非布韦之后，国内外更多DAAs药物被研发上市，让全球丙肝患者看到治愈的希望。药明康德也助力了全球丙肝患者治愈的新药研发过程。先后帮助默沙东和歌礼将新药择必达（Zepatier）和戈诺卫（Ganovo）带到了丙肝病患的身边。
前者择必达，因为满足了更多不同基因型丙肝患者的治疗需求，被FDA认定为突破性疗法，其研发团队更是获得了由美国化学会颁发的化学英雄奖，这是化学领域最具重量的奖项之一。值得一提的是，三位药明康德员工Nigel Liverton博士、胡斌博士和钟滨博士因为在这款新药问世过程中的贡献，也位列获奖名单中。

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出席2017“化学英雄”颁奖典礼的Zepatier（elbasvir/grazoprevir）研发团队。
后者戈诺卫，是首个由中国本土企业开发的直接抗病毒药物，也是中国药品上市许可持有人制度（MAH）试行后首个上市的创新药物，戈诺卫的合作伙伴——药明康德子公司合全药业也因此成为首个支持获批创新药的受托企业。 2018 ，戈诺卫经CDE优先审评程序通过审批并上市，成为治愈丙肝的中国力量。
与此同时，如泛基因型丙肝治疗药物“吉三代”丙通沙（sofosbuvir/velpatasvir）等更多具有突破性意义的新药，也在科学家的探索中诞生，成为全球共同努力控制和消除丙肝的基石。
未完待续的征程
在医学史上，只有屈指可数的慢性疾病能够被治愈，丙肝正是其中的一种。根据《内科学年鉴》上发表的一项新的研究，基于现有的筛查和治疗手段，到2036年，曾经在世界传染病中排名前列的丙肝将成为罕见病，世界卫生组织更是把2030年消灭丙肝作为目标。