iu|乙肝CpAM分子，新方向干扰核衣壳，简介作用机理及进展核糖核酸

【iu|乙肝CpAM分子，新方向干扰核衣壳，简介作用机理及进展】

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全球已有几种在研乙肝直接抗病毒药物，包括核心蛋白抑制剂、RNA干扰阻滞剂、新型聚合酶抑制剂以及进入受体阻滞剂，它们正在接受临床试验评估。我们简要介绍一下，比较有代表性的核心蛋白抑制剂的作用机理和以往已经公布的研究进展。
乙肝CpAM分子，新方向干扰核衣壳，简介作用机理及进展
一、I类CpAM分子作用机理及进展
GLS4 ，它是一款 I类核心蛋白变构调节剂（CpAM），能够诱导异常核衣壳。在GLS4一项 1b 期临床试验中，研究人员评估了使用不同剂量的GLS4 ，分别为（120毫克或240毫克）组合方案，即GLS4+利托那韦（RTV）+恩替卡韦（ETV）的组合方法。在组合治疗28天之后，在三组评估中，促使HBVDNA水平平均分别调降-1.42 log10 IU/mL、-2.13 log10 IU/mL、-3.5 log10 IU/mL 。病毒学反弹更多是在第40天后的实验组中观察到。
罗氏公司研发的RO7049389 ，最近一次更新研究进展是在今年七月初。 RO7049389 ，是一款能够导致异常 HBc 聚集的 I类CpAM分子， 28天促使HBVDNA中位数下降为 2.7–3.0 log10 IU/mL ，但此后与GLS4研究结果相似，观察到病毒学反弹。
二、II类CpAM分子作用机理及进展
接下来，我们看看 II类CpAM分子， JNJ-0440的作用机理有两个方向，其一是干扰衣壳组装动力学，即通过阻止 pgRNA的衣壳化来阻止乙肝病毒复制；其二是JNJ-0440能够干扰衣壳分解，能够导致从头形成的cccDNA减少。 JNJ-0440 ，已经在为期28天的 1b期研究中，研究人员对20名非肝硬化、未接受过核苷类似物（NA）的慢性乙肝患者进行临床试验，结果表明，相较于基线HBVDNA平均下降-3.3 log10 IU/mL、-0.2 log10 IU/mL ，但没有观察到乙肝表面抗原（HBsAg）相关变化。
Janssen公司的JNJ-6379也是一款 II类CpAM分子，能够结合核心蛋白，干扰前基因组RNA组装和封装。以往对其研究还发现，它似乎减少了cccDNA的形成，干扰了衣壳分解并阻止了乙肝病毒粒子编辑。在JNJ-6379的一项 1期28天试验中，它能够将HBVDNA与HBVRNA的水平，平均从基线降低2.0–2.5 log10 IU/mL ， 32%受试者在28天后实现HBVDNA水平检测不到。但并未观察到乙肝表面抗原水平的显著下降。
目前， JNJ-6379正在进行多项 2期试验来评估其在调降乙肝表面抗原方向的影响，其中包括JNJ-6379+JNJ-3989+NA的三联疗法（新药之间组合使用）。
还有一款研发相对较早的 II类CpAM分子即NVR 3-778 。在其已经公布的一项 1期研究中，大于1200毫克/天剂量使用NVR 3-778后，能够降低乙肝e抗原阳性受试者的血清HBVDNA和HBV RNA水平。
在接受PEG-IFN 和 NVR 3-778的受试者中，研究人员也观察到HBVDNA与HBVRNA的大幅减少，其中HBVDNA平均了1.97 log10 IU/mL ，而HBVRNA平均减少了2.09 log10 IU/mL 。 NVR 3-778或PEG-IFN单独使用，导致血清HBVDNA水平分别降低1.43 log10 IU/mL、1.06 log10 IU/mL 。接受NVR 3-778 和 PEG-IFN的受试者中，观察到HBVRNA水平分别降低了1.42 log10 IU/mL 和 0.89 log10 IU/mL ，且耐受性良好。
小番健康结语：全球还有多款在研乙肝核心蛋白抑制剂或称为核心蛋白变构调节剂（CpAM），它们的作用机理大体相似，且CpAM分子作为一种新方向，也属于乙肝直接抗病毒剂，上述候选药物都还在临床研究评估当中。