药物|乙肝重新认识，NA抑制新cccDNA形成，1种新药进入3期的开发|治疗|

目前，全球获批有效的乙肝抗病毒药物中，仅有核苷酸类似物和干扰素。治疗乙肝病毒感染的基本原理是，尽量减少或消除因乙肝病毒持续存在而引起的并发症。上述两类药物是乙肝治疗主流，我们来了解一下，它们的开发过程中，乙肝抗病毒的作用机制。

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乙肝重新认识， NA抑制新cccDNA形成， 1种新药进入3期
【药物|乙肝重新认识，NA抑制新cccDNA形成，1种新药进入3期】核苷酸类似物（NAs），它的作用机制是在逆转录过程中，破坏乙肝病毒DNA合成，目前全球已经获得许可的NAs有6种，分别是拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。这些开发出来的乙肝抗病毒药物能有效地抑制病毒复制，并抑制新的cccDNA分子的形成，但对已建立的cccDNA库或新感染细胞cccDNA的形成影响不大。
这也是目前许多人对NA的误区，实际上， NA是可以抑制新的cccDNA分子形成的，只是无法对已经建立的cccDNA库产生影响。 LAM、ADV、LdT是NA中的第一代开发抗病毒药物，由于其对乙肝抗病毒的低屏障而受到限制。因此，此后药物学家开发了ETV、TDF和TAF更有效，能抑制乙肝病毒逃逸的发生。另一个方向是IFN-α ，通常作为一种聚乙二醇化分子给药，以提高抗病毒作用的生物利用度和持久性。

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IFN-α具有多抗病毒作用，但目前还不完全清楚。它除了免疫调节外，还能抑制乙肝病毒DNA复制。虽然在用IFN-α治疗的HBV感染者中，有文献记载的少数乙肝表面抗原阳性转为阴性的案例，但这种药物并非没有缺点，比如价格昂贵，也有副作用。此外，许多人还不知道的是， IFN-α是HBV携带者失代偿期肝硬化的禁忌证。
更多人关心是，正在研发的乙肝新药。从目前掌握的新药开发数据和试验数据来看，各种新的治疗方法正在开发中，以治疗慢性乙肝病毒感染。比如，基因编辑已经得到广泛的应用，它是基于HBV序列的靶向突变，尤其是cccDNA 。 2020年8月4日科学杂志《Viruses》，南非约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学健康科学学院病理学院抗病毒基因治疗研究室研究人员已有对基因编辑的详解：

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研究人员认为，基因编辑主要利用丛集的规则间隔短回文重复序列（CRISPR）和CRISPR相关系统（Cas）衍生的转录激活物样效应核酸酶（TALENs）和RNA导向的核酸内切酶（Cas）已显示出良好的疗效。这种方法的基本原理是，基于在重复靶点切割和随后通过非同源末端连接（NHEJ）进行易出错修复后，实现HBV序列的特异性突变。
目前，基因编辑的临床前试验证据是有希望的。当确保编码基因编辑器的序列特异性和有效地传递到乙肝病毒感染的肝细胞的挑战已经得到满足时，将可能在临床环境下进行疗效评估。还有一项科研技术原理上是建立在深入认识，即HBV衣壳通过调节核衣壳的核导入和pgRNA的包埋作用，促进cccDNA的形成。所以，衣壳就是一类成为衣壳组装调节剂（CAMs）的新药物的靶标。
在几种候选药物的临床前评估中，也表现出了希望，它们正在开发临床翻译。另有一项前沿开发乙肝新药技术是，肉豆蔻酰化大HBsAg与NTCP受体相互作用的重要性已经被开发为HBV进入抑制剂，即代表性研究药物Myrcludex B（Bulevirtide）。 Bulevirtide是一种截短的大型乙肝表面抗原和N-末端肉豆蔻酰组成的候选药物，它可以作为一种竞争性的病毒进入抑制剂，目前Bulevirtide已经进入到第3期临床试验（临床试验编号：NCT03852719）。