拿过诺贝尔化学奖，教过撒切尔夫人，今天是她诞辰108周年多萝西?霍奇金

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5月12日是个特别的日子，中华儿女在十年前的汶川地震废墟上谱写了一曲壮歌，阐释了多难兴邦的内涵；1912年5月12日国际护士理事会将护理事业创始人以及现代护理教育奠基人弗洛伦斯·南丁格尔的诞辰日定为国际护士节，致敬那些甘于奉献、救死扶伤的白衣天使。今年5月12日这个特别的日子，笔者想起了一位获得诺贝尔化学奖的杰出女科学家——多萝西·霍奇金。

01引言

近日的诺贝尔文学奖性侵丑闻可谓诺奖有史以来最大的危机，其实早在此事件之前，人们就曾对诺贝尔和平奖的评选标准、公信力等存在巨大质疑。抛开那些不足和争议，诺贝尔奖仍是科学工作者矢志不渝追求的最高荣誉。自1895年设立诺贝尔化学奖以来，截至2017年共有177位科学家获此殊荣，其中仅有四位女性得主，分别是玛丽·居里（1911年）和她女儿伊蕾娜·约里奥-居里（1935年）、多萝西·霍奇金（1964年）和阿达·约纳特（2009年）。

正是男性科学家在获奖人数上占了绝对优势，才更突显仅有的四位女性科学家是极其不平凡的。居里夫人和她女儿，更准确说是他们一家人都是科学史上永远的传奇，他们的故事也最为人熟知；阿达·约纳特是以色列晶体学家，被誉为当代“居里夫人”，她对核糖体结构和功能研究具有杰出贡献；本文将要介绍的多萝西·霍奇金是英国杰出的生物化学家，结构生物学的奠基人之一，她利用X-射线技术解析了青霉素、维生素B12和胰岛素等许多复杂大分子的结构，同时她也是一位出色的社会活动家，反对殖民、拥护和平，积极倡导民族自由。

今年是多萝西·霍奇金诞生的108周年，本文将用浅显的笔墨回顾她的一生，缅怀这位科学巨匠。

图1.四位女性诺贝尔化学奖得主（从左至右依次是居里夫人和她的女儿、多萝西·霍奇金、阿达·约纳特）

02人物生平

1910年5月12日，埃及开罗一户名叫克劳福特（Crowfoot）的英国中产阶级家中降生了一名女婴，取名多萝西·克劳福特（Dorothy Crowfoot），后来她又相继多了三个妹妹。作为家中最大的女儿，她被父母送往英格兰接受教育，因而童年的大多数时间都是和父母分开的。十岁时，年幼的多萝西就曾自己动手制作出了硫酸铜晶体，后来正是在她母亲的鼓励下，多萝西选择了追寻她儿时就很感兴趣的晶体。18岁时，多萝西考入牛津大学，在当时只收女生的萨莫维尔（Somerville）学院研修化学，在此之前，尽管萨莫维尔学院是一所女子学院，女生却在很长一段时间里只能作为旁听生而无法获得学位。牛津大学期间，她是少数最先接触利用X-射线解析有机化合物结构的本科生之一。1932年，多萝西以优异的成绩从牛津大学毕业并随即前往剑桥大学的纽纳姆（Newnham）女子学院攻读博士学位。剑桥期间，她跟随物理学家贝尔纳（John Desmond Bernal）进行晶体学和X-射线解析生物分子结构的研究。除了学术，贝尔纳在其他方面也对多萝西产生了深远影响。1934年时，她回到牛津大学教授化学，一做就是四十几年，直到1977年退休。她的许多学生都在各自领域卓有建树，其中最为知名的莫过于英国前首相“铁娘子”撒切尔夫人。

03婚姻及个人生活

1937年，多萝西嫁给了与她同岁且同样任职于牛津大学的左翼历史学家托马斯·霍奇金（Thomas Hodgkin）。两人政治观点一致，都是年轻的理想主义者。后来，霍奇金还在英格兰北部的矿上和工业社区为成年人讲课。二战期间，由于他糟糕的身体状况而免去了兵役，因此战争期间他仍能继续工作并在周末时回到牛津大学。彼时，他的妻子多萝西已经在进行青霉素的结构研究了。1938-1946年期间，他们孕育了三个孩子，之后霍奇金作为后殖民国家的忠实拥护者在非洲西部生活过一段时间。

图2.青年时期的多萝西和丈夫托马斯·霍奇金（左图，1937年牛津）；多萝西与丈夫托马斯·霍奇金在诺贝尔奖颁发仪式后的舞会上（右图，1964年斯德哥尔摩）

上文提到多萝西读博期间的导师贝尔纳对其产生了深远影响，笔者认为这个影响是多方面的。首先是学术上的，作为一名杰出的物理学家，贝尔纳是X-射线晶体学这一领域的开拓者，正是他渊博的学识深深影响了学生多萝西，使得她在结构生物学这一领域大放光彩。此外，贝尔纳也是一位积极的社会活动者，他关注社会问题、热心政治活动，是活跃于剑桥、伦敦的左翼知识分子集团的精神领袖。多萝西在这方面也受到了贝尔纳的巨大影响，她也是激进的左翼分子，是社会主义的忠实信徒。贝尔纳并没有比多萝西年长很多，加之多方面的原因，多萝西与导师贝尔纳关系十分亲近，但是她最终还是没有选择嫁给与她志同道合的贝尔纳也没有加入贝尔纳所在的英共产党。我想，他们之间更多的或许是那种惺惺相惜之情吧。

图3.多萝西与贝尔纳（左图，1937年诺丁汉）；多萝西与贝尔纳及友人（右图，1939年牛津）

04多萝西与青霉素和维生素B
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青霉素是人类最早发现的抗生素，在近现代医学史上具有划时代的意义。1928年英国伦敦大学圣玛丽医学院细菌学教授弗莱明偶然发现了青霉菌具有杀菌作用并将其分泌的物质称为青霉素，然而后续研究时他却遇到了三个无法解决的巨大困难：青霉素的不稳定性、低纯度和低产量。此后的近十年里，他的研究都无人问津。1938年时出现了转折，牛津大学的钱恩、弗洛里和希特利率团队提炼出了青霉素。早期青霉素的合成和大规模生产是极其困难的，后来虽然在多个实验室共同研发以及政府和药企的配合努力下实现了其商品化，但生产方法却依赖青霉菌或者改良的青霉菌而非化学合成，这与青霉素的结构不甚明确有很大关系。当时争议的焦点是青霉素分子内部是否存在由三个碳原子和一个氮原子组成的四元环(即内酰胺)结构，一般认为这样的四元环是不能稳定存在的。1945年，多萝西终于解出了青霉素的化学结构，并为12年后MIT的John C. Sheehan实现青霉素的化学合成奠定基础。

图4.从左至右：弗莱明、青霉素的三维结构和John C. Sheehan

维生素B12是B族维生素中最后一个被发现的，也是最复杂的天然产物之一，被誉为有机合成界的珠穆朗玛峰。作为人体必需的维生素之一，自然界的维生素B12却只能由微生物合成，高等动植物是无法完成其合成的。缺乏维生素B12会引发恶性贫血、神经系统损伤、睡眠质量和记忆力下降等，1957年多萝西借助电脑和X-射线衍射技术成功解析了维生素B12的结构，并因此获得1964年的诺贝尔化学奖。不得不提的是，最早的维生素B12全合成是由伍德沃德（R. B. Woodward）和阿尔伯特·艾申莫瑟（Albert Eschenmoser）耗时11年完成的，至今仍是有机合成的经典之作，伍德沃德也因其在有机合成领域巨大的贡献摘得次年的诺贝尔化学奖。合成维生素B12过程中伍德沃德与学生霍夫曼还提出了著名的分子轨道对称守恒原理用于解释周环反应的机理，霍夫曼因此与日本化学家福井谦一共享了1981年诺贝尔化学奖。

图5.从左至右：伍德沃德、艾申莫瑟和霍夫曼

05心系胰岛素——多萝西的中国情结

早在1935年时多萝西就已经得到清晰的胰岛素衍射图案，1939年时由于和上文提到的弗洛里合作进行青霉素的结构解析而将这项研究暂时搁置。胰岛素是一类重要的蛋白质激素，参与调节碳水化合物和脂肪代谢，控制血糖平衡等重要生理功能。不同哺乳动物（人、牛、羊、猪等）的胰岛素分子氨基酸序列和结构稍有差异，其中猪胰岛素与人最为接近，胰岛素具有A、B两条肽链，分别具有21和30共51个氨基酸残基，结构比一般的生物分子更为复杂。

对胰岛素的结构研究一定要提的就是英国生物化学家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger），他是仅有的一位两次荣获诺贝尔化学奖的科学家。1955年时，他成功测定了牛胰岛素的一级结构，并因此摘得1958年诺贝尔化学奖，1980年他又凭借对核酸中DNA碱基序列的确定方法研究再次登顶诺奖。他的成果无疑使人们向胰岛素的三维结构迈出一大步。1969年，多萝西实验室发表了胰岛素的六聚体结构及详细的原子模型，确定胰岛素的三维结构。再回首，这已是多萝西获得诺贝尔化学奖五年之后，距她第一次观测胰岛素衍射图案已有34年之久。

图6.从左至右：弗雷德里克·桑格、胰岛素六聚体的三维结构和原子模型

1965年，中国科学家首次人工合成牛胰岛素绝对是新中国科学史上浓墨重彩的一笔，与此同时唐有褀带领一批中国科学家致力于胰岛素结构的解析，获得许多高质量的衍射数据。多萝西曾先后8次出访中国，同中国科学家深入交流，并在1972年日本国际晶体学大会上将中国科学家的成果介绍给西方科学界，对中国科学家的工作给予了极高的评价。此外，她还努力把中国国家晶体学会纳入国际晶体学会大家庭，对中国的科学研究提供了非常多的帮助。多萝西对中国一直有着深厚的感情，堪称“中国人民的老朋友”。

图7.唐有褀（左图）；多萝西与中国科学家探讨牛胰岛素的晶体结构图（右图，1977年北京）

06其他方面

多萝西在生育第一个孩子后患上了慢性类风湿性关节炎，随后的几十年里她一直饱受困扰。疾病使得她的手水肿甚至变形，但她仍然坚持研究，许多模型都非常精巧也给她带来许多不便。多萝西和丈夫孕育三个孩子，在她那个年代，社会环境并不鼓励女性接触自然科学，多萝西虽然在科学上大放异彩却仍然坚守着作为妻子和母亲的责任。晚年的她子孙满堂，生活幸福美满。

图8.多萝西和她的三个孩子（左图，1947年）；晚年的多萝西怀抱曾孙（右图）

多萝西有许多出色的学生，其中一位名叫玛格丽特·罗伯茨的学生和多萝西一样曾就读于萨莫维尔学院学习化学，但后来放弃研究，以撒切尔夫人之名驰骋英国政坛。多萝西毕生都在支持左翼社会主义运动，而撒切尔夫人是坚定的右翼新自由主义信徒。政治观点的分歧显然并未减少撒切尔夫人对老师的尊敬。据说，撒切尔夫人成为英国历史上第一位女性首相后，特意在唐宁街十号官邸内摆放了多萝西·霍奇金的画像。