糖尿病患者的新希望--天麦生物口服胰岛素软胶囊ORMD-0801项目有胰岛素

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胰岛素，这个一度被称为是“不可思议的药物”，自加拿大人班廷(Frederick Grant Banting)从动物体内分离出有活性的胰岛素以来，距今已有近百年，依然一直不断被精炼以满足治疗糖尿病的需求。时至今日，胰岛素疗法依旧是治疗糖尿病的最有效方法。

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图.班廷雕像1

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在胰岛素发现之前的前十年是有名的“艾伦时代”，这由当时美国著名的糖尿病医生“艾伦医生”之名而来，他所倡导的饥饿疗法，是当时唯一能延长病人生命的方法--即控制饮食，拒绝碳水化合物，从而将半年的存活期延长到两年，这是一种极端的限制病人饮食的疗法，使用这种疗法患者的体重最终会低至二十来公斤，直至死亡。坐以待毙的悲惨状况，绝非现代人所能想象，直至胰岛素的出现才给无数患者带来希望2。

上世纪20年代，人类开始为胰岛素的商业化供应而努力，动物来源的胰岛素拯救了许多糖尿病患者，但长时间反复注射动物胰岛素后部分患者体内会逐渐发展出对取自动物胰腺的胰岛素抵抗2。直至50年后的70年代出现了合成人胰岛素的重组DNA技术，该技术成果很快在80年代早期商业化3-4。生物合成技术不仅提供了无免疫原性的人胰岛素，更加为胰岛素修饰提供了可能性。90年代以来，为了克服人胰岛素作用时间短、或起效慢等缺陷，兼顾餐后和基础血糖的控制，多款胰岛素类似物产品相继上市。速效和长效胰岛素类似物的发明是胰岛素发展历程中的重要里程碑。

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图a.胰岛素结构 b.人胰岛素和胰岛素类似物序列3

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胰岛素治疗是控制高血糖的最重要和最有效的手段。1型糖尿病患者一经确诊，应立即使用胰岛素，控制高血糖，并降低糖尿病并发症的发生风险，也可以说1型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命。2017年发布的新版《中国2型糖尿病防治指南》中建议，2型糖尿病患者虽不需要胰岛素来维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，仍需使用胰岛素，以控制高血糖，并减少糖尿病并发症的发生危险。在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能是最主要、甚至是必需的控制血糖措施5。

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图. 2型糖尿病胰岛素治疗路径5

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尽管胰岛素系列产品不断进化，如今的胰岛素疗法依旧面临诸多挑战，在大部分患者身上胰岛素未呈现出最佳效果。医生和患者一直在追寻完美疗法，更安全、更方便地控制血糖，同时还可以良好地管理体重。Zaykov等人总结，我们正处在对胰岛素重燃兴趣的中间阶段，未来将产生史无前例的技术和临床候选药物3。第一个世纪的胰岛素疗法集中于商业化供应、物理表征、纯化、药代动力学改进，未来的胰岛素研究将更重视药理，特别是安全性和使用便利性，同时解决“体重增加”这个非常重要的问题。

口服胰岛素:追逐完美的新世纪胰岛素疗法

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“侵入式”胰岛素注射疗法，其不便性和给患者带来的痛苦本文不再赘述，这些不便和痛苦解释了胰岛素治疗较差的依从性，从而导致了糖尿病病程进展、并发症发生危险增加。这些缺点正是人类追求胰岛素口服给药的最原始动力。

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图a. 正常生理状态下的内源性胰岛素代谢路径 b.糖尿病患者的胰岛素口服给药路径 c.糖尿病患者的注射胰岛素路径6

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人体内源性的胰岛素由胰岛β细胞分泌后经过门静脉进入肝脏，大约50%的胰岛素在肝脏被消耗，随后通过体循环到达外周组织和器官7。在肝脏中较高浓度的胰岛素能促进葡萄糖合成糖原、并抑制糖原异生，糖尿病患者缺乏这一调节作用，是高血糖的主要成因。传统(注射)的胰岛素疗法的局限在于，皮下注射胰岛素使外周胰岛素浓度相对于肝脏升高，产生高胰岛素血症，容易引起低血糖不良反应，而且高胰岛素血症也会促使患者多进食，引起体重增加。胰岛素口服给药恰好是一种更接近人体正常生理状态的给药方式，通过肠道吸收的外源性胰岛素与内源性胰岛素一样经由门静脉进入肝脏，在肝脏发生积极的作用后，一部分进入体循环。胰岛素口服后在体内的浓度，更接近人体生理状态的肝脏与外周胰岛素浓度比例，能够增加胰岛素降血糖的安全性。口服胰岛素的代谢通路中，肝脏起到了非常重要的选择和调节作用，外周胰岛素相对暴露量的降低使低血糖的发生率降低，体重增加的几率也随之降低3,6,8。

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图. 口服胰岛素优势

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从胰岛素被发现时口服胰岛素的研究便开始了，班廷在1921年首次给糖尿病患者服用胰岛素时，采用的方式正是口服给药，很遗憾没有成功9。将近一个世纪的探索，承载无数医生和患者的期望，历经无数次挫折和失败，到今天为止，数个口服胰岛素候选药物在人体研究中取得了可喜的成绩。

诺和诺德口服胰岛素OI338GT与甘精胰岛素注射液在改善血糖控制和安全性方面相似

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诺和诺德的口服胰岛素项目OI338GT(原代号:NN1953)，采用Merrion Pharmaceuticals的GIPET(Gastro-intestinal permeation enhancement technology)蛋白口服递送技术。2016年H1诺和诺德完成了OI338GT的IIa期临床试验，在Investor presentation中简要公布了试验设计和结果，并表示将评估该项目的临床数据和投资回报10。

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图. OI338GT临床试验设计10

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然而2016年10月，考虑到日益剧增挑战性的支付环境，同时考虑到需要扩大胰岛素API产能才能满足OI338GT项目的原料药需求，诺和诺德评估过商业可行性后决定中止口服胰岛素的开发9,11。公告一出，国内外对口服胰岛素的期望瞬间降至低谷，有篇流传度颇为广泛的文章《诺和诺德宣布终止口服胰岛素研发，忍痛割爱还是迷途知返?》生动地用一块墓碑总结了过去百年的对口服胰岛素的研发和探索结果12。

2017年的ADA(美国糖尿病协会科学年会)和EASD(欧洲糖尿病研究学会年会)期间，诺和诺德公布了更详尽的IIa临床试验数据13-15，该试验旨在研究2型糖尿病患者中口服基础胰岛素OI338GT的疗效和安全性。研究结果显示，口服OI338GT治疗组和甘精胰岛素注射治疗组均可改善血糖控制，空腹血糖FPG(主要终点)、HbA1c和果糖胺在治疗8周后两组无显著差异。治疗结束时两组C肽水平相当。OI338GT治疗组出现的低血糖发生率低于甘精治疗组(OI338GT:6例患者发生7次，甘精:6例患者发生11次)。无严重低血糖发生。两组不良事件发生情况相似。初步证实了OI338GT与甘精胰岛素注射液在改善血糖控制和安全性方面相似。

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图. OI338GT临床试验结果13

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抢眼的临床数据立刻让OI338GT成为大会的亮点，口服胰岛素又重新回到人们的视野中。不逊于甘精胰岛素注射治疗组的有效性和安全性数据，让业界重拾信心和期待。紧接着10月份，即宣布中止口服胰岛素项目后的12个月，诺和诺德首席科学官Mads Krogsgaard Thomsen博士发表著名文章《The pursuit of oral insulin》9,28，提到“从科学的角度来看，我对我们在开发口服胰岛素这条曲折的道路上走得如此远而感到非常自豪。我们已经创造了一种能够在胃肠道的恶劣环境中生存的分子，这些分子可被人体吸收进而降低血糖水平，就像当今可注射的基础胰岛素那样。这是我非常自豪的一大科学进步。”

值得一提的是，尽管诺和诺德于2016年10月份宣布中止口服胰岛素项目11，但是从未放弃推进口服蛋白降糖药物的开发，长效GLP-1受体激动剂索马鲁肽的口服剂型作为公司管线中的重点产品之一不断传出令人振奋的好消息。2018年2月，口服索马鲁肽项目成功完成了第一个III临床试验--PIONEER 116。研究共纳入703例2型糖尿病患者，采用随机平行分组，比较口服索马鲁肽3、7、14mg每日1次与安慰剂在第26周的疗效和安全性差异。按照首要统计原则， 3种不同剂量的索马鲁肽与安慰机相比均可以显著降低HbA1c水平，14mg剂量组与安慰剂组相比有统计学意义的减重作用16。

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图.口服索马鲁肽项目开发计划 17

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在取得PIONEER另外9个3期临床试验的数据后，诺和诺德将向监管部门提出新药上市申请17。诺和诺德已于2017年4月向CDE(国家食品药品监督管理总局药品审评中心)申报了口服索马鲁肽的临床申请，目前处于审批审评中，预计不久便会获准在中国开展临床试验18。

受理号药品名称承办日期企业名称办理状态

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表.索马鲁肽片在中国的注册进展 18

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合肥天麦生物和以色列Oramed公司合作开发的口服胰岛素胶囊ORMD-0801成功完成IIb期研究，有统计学意义地降低了血糖

Oramed Pharmaceuticals (NASDAQ:ORMP)成立于2006年，是一家专注于蛋白口服给药的生物技术公司，产品管线中包含口服胰岛素ORMD-0801和口服GLP-1受体激动剂(ORMD-0901)。PODTM(Protein Oral Delivery)专利技术被设计用于蛋白质的口服递送，保护蛋白质不受胃肠道中的消化酶的分解，并通过吸收增强剂提高蛋白质在肠道壁的吸收率19。

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图.ORMD-0801实现胃肠道吸收的原理 19

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2015年，合肥天麦生物和以色列Oramed公司共同启动口服胰岛素胶囊合作项目，开发应用新型蛋白质类药物给药技术20。

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图. ORMD-0801胶囊实物21

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2016年ORMD-0801项目成功完成了在FDA监管下的IIb期临床试验，试验共入组188位2型糖尿病患者，32个美国临床试验中心参与入组患者，受试者被分为对照组和两组不同药物剂量试验组，受试者每晚服药，并持续监测血糖，每5分钟一次;三组受试者基线值包括性别、人种和年龄构成均无明显差异。与安慰剂组相比，ORMD-0801展现出了有统计学意义的显著降血糖的作用，达到了试验的首要终点。作为实验性观察指标的HbA1c，给药组和安慰剂组之间也存在显著差异(p＜0.05)。未观察到与药物相关的严重不良反应22-24。

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图.ORMD-0801临床试验分组23

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图. ORMD-0801临床试验结果 24

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2017年11月Oramed公告了与FDA的II期结束会议，公司将启动3期临床试验，在更大样本的受试者中研究ORMD-0801的安全性和有效性25。同时，该产品已向CDE递交了国际多中心临床试验申请，获准后，ORMD-0801将在中国糖尿病患者中开展III期临床试验，为全球范围内的新药上市申请做准备。

***总结***

人体几乎无法直接口服吸收大分子多肽和蛋白质，这是基于安全的进化结果。类似的还有外源性遗传物质，进入人体后被分解吸收。大分子的胃肠道吸收天生存在诸多障碍和壁垒，酸性的胃液、蛋白酶、胃肠道壁结构都阻止着大分子的直接吸收26-27。胰岛素这一拯救人生命的药物，需要特殊的递送技术才能突破屏障在胃肠道吸收。得益于材料科学等多学科的发展，现在科学家能将一定比例的胰岛素递送至体内，通过门静脉到达肝脏后进入体循环。然而递送效率的问题，会导致较大比例的胰岛素不被吸收，从而带来了一系列经济问题(成本效益分析cost-effective analysis)。口服GLP-1受体激动剂也面临类似经济问题(见下图)。

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图.口服索马鲁肽和注射型索马鲁肽的成本构成17

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任何技术的发展都需要时间、资金和人才等诸多因素的支持，没有哪个技术或产品能满足全部的需求。在追求完美胰岛素疗法的道路上，众多科学家和业界工作者还在不懈努力着，正如合肥天麦生物董事长高小明表示:我们始终相信口服胰岛素的潜力及其对于糖尿病患者的便利性，一定会给患者带来福音，并将为了这一目标不断探索，早日提供包括口服胰岛素在内的多种胰岛素疗法供医生和患者选择。