关于肿瘤免疫,你一定要知道这些真相

小白兔讲卵巢癌第五课:抛砖引玉,肿瘤免疫再思考!

作者丨小白兔也有悲伤

来源丨医学界肿瘤频道

癌症的免疫治疗是未来的希望,也是许多癌种根治的重要途径。肿瘤免疫真的曲高和寡吗,这篇文章也许能改变你的看法,我们或许可以做更多。

免疫识别存在个体差异?

我相信许多妇瘤科医生都遇到过术后的一种奇怪现象:晚期卵巢癌患者手术后由于各种原因拒绝化疗(常规治疗的思维中,术后化疗要越快越好),当时,她的一些肿瘤标记物是敏感且超过正常范围的,过一段时间来复查,肿瘤标志物居然下降了很多(甚至有个别术后不化疗的中晚期患者多年后来复查,居然一直未复发)。

从理论上来说,手术后不是会造成身体创伤,必然会促进潜伏的癌细胞形成血供,导致病情进展的吗?怎么什么都没干,一段时间后肿瘤标志物居然下降了呢?这完全不科学嘛。

在现实中,我们往往以“个体差异”这种模糊的说法来解释这一现象,那么,究竟是什么样的个体差异导致的呢?

我们都知道特异性抗原的数量是影响免疫的重要因素,那么我们通过手术拿掉了病灶,会导致病情出现两种走向:

1、术前有良好的免疫识别,手术拿掉了病灶,可以在术后短期形成以多(T细胞多)打少(肿瘤细胞少)的局面,最后形成免疫记忆,达到临床治愈。

2、术前免疫识别很差,手术拿掉了病灶,本来就很少的特异性T细胞的数量进一步减少,更加打不过残余的肿瘤细胞,由于抗原数量减少而下调的免疫无力阻止潜伏的癌细胞的生成,于是在术后三个月到半年内的时间里,病情出现了爆发性进展。

让我们回到上面那个问题:为什么那位拒绝术后化疗的患者,过一段时间来复查,肿瘤标志物却降低了呢?答案显而易见,她术前免疫对肿瘤识别的好,术后形成了以多打少的局面,而且免疫每杀死一个新生的潜伏病灶,都会得到一个刺激,以维持住这种特异性免疫的持续攻击,因此,在没有术后打化疗的情况下,她的肿瘤标志物却降低了。

听了我上述的这些言论后,您会不会瞠目结舌,认为上述文字是一派胡言呢?别急,我有大数据作为支撑。

一项回顾性、观察性队列研究根据美国国立癌症数据1998-2011年间的资料,分析卵巢癌初次手术后开始化疗的时间对预后的影响。

关于肿瘤免疫,你一定要知道这些真相

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图中第一个表格,是只考虑化疗单因素的统计数据(第二个是多因素),手术50天后再化疗的,居然中位生存期和5年生存率最高!不是术后化疗越快越好吗?怎么拖了50天后再化疗,生存期反而长了呢?那么,我们究竟应该在术后何时开始化疗才最合适?

首先,我们可以肯定的说,如果上述那位拒绝化疗的患者在术后第一时间化疗,肯定是弊大于利的,原因很简单,化疗药物会杀伤活跃细胞,因此我们化疗期间会脱发、会出现消化道反应,但是T细胞也是活跃的,也会遭受化疗的无差别攻击,在T细胞占上风的时候进行无差别攻击,自然是弊大于利。

那么我们免疫识别的很好,不化疗行不行?绝大多数情况下肯定也不行,因为免疫迟早会衰竭,以经验来推断,术后化疗最晚不宜超过3个月(交界性、1A期高分化等先天性肿瘤免疫识别极强的患者除外)。

怎么判断免疫识别的好坏呢?

《Nature》杂志曾发表过一篇综述,提出了一种全新的肿瘤免疫分类:

免疫炎症型(对应的是之前的“热肿瘤”,在肿瘤实质中存在表达CD4和CD8的T细胞,通常伴有髓样细胞和单核细胞免疫细胞定位在肿瘤细胞附近肿瘤样品可以在浸润性免疫细胞上显示PD-L1染色,少量样本中可见肿瘤细胞PD-L1染色)。

免疫豁免型(存在丰富的免疫细胞,免疫细胞不穿透这些肿瘤的实质,而是保留在围绕肿瘤细胞巢的基质中 用PD-L1 / PD-1抑制剂治疗后,基质相关T细胞可以显示活化和增殖的证据,但不能浸润,临床反应不典型)。

免疫沙漠型(对应的是之前的“冷肿瘤”,肿瘤的实质和基质中均未存在T细胞 对PD-L1/PD-1抑制剂治疗无应答)。

我们在这里探讨一下,这三种免疫类型,分别表达的是何种免疫状态。

免疫炎症型:这是我们绝大多数卵巢癌患者在初诊时的免疫状态,免疫一般都有识别肿瘤,所以我们卵巢癌患者初次化疗大多都能有良好的治疗应答,即便是有些化疗耐药的患者,也有机会恢复铂敏感,或者可能通过PD-1药物恰好解除了相应的免疫抑制(PD-L1通路)而受益(约15%);

免疫豁免型:这是我们一些卵巢癌患者在经过各类治疗而彻底耐药后的免疫状态,这个时候虽然有局部炎症,T细胞会过来看看情况,但是并不能识别肿瘤了,已经把肿瘤抗原当作自身抗原保护起来了,因此T细胞不能浸润,任何治疗都无法得到一个持续应答的效果;

免疫沙漠型:免疫压根儿就没识别肿瘤,这种免疫类型在卵巢癌中应该是比较少见的。一来卵巢癌本身的免疫原性就较强,二来我接触过的卵巢癌病友中,只要免疫组化的报告中涉及到,基本上多多少少都有免疫细胞浸润。

其实,早在《Nature》的这篇综述发表之前,国内就已经有一些患者通过特殊途径的染色来判断预后和指导治疗,与《Nature》的肿瘤免疫分类比较相似。其中,如果能看到肿瘤代谢不活跃,存在大量的T细胞浸润肿瘤内部,形成了明显的占位拮抗,将肿瘤分割并蚕食,这样的患者的预后是最好的(类似免疫炎症型),如果手术干净的话,T细胞绝大多数情况下能形成以多打少的局面,预后远优于其他两个免疫类型的患者。

无独有偶,在本文完成之后(本文早在今年10月前已完成包括本节在内的主要内容,编辑大大可以作证),10月12日,《JAMA Oncology》发表了一项研究证实:CD8+肿瘤浸润淋巴细胞越多,高级别浆液性卵巢癌患者生存时间越长。

现实是无奈的,目前国内多数医院都无法提供这种为肿瘤免疫分类的服务,即便是做了特殊染色,病理科也往往没有充足的经验来判断肿瘤免疫究竟属于哪个类型,因此,我们只能根据一些临床线索来推断:

1、化疗应答好(敏感肿瘤标志物断崖式下跌);

2、PET CT最大SUV值较低或者KI67低;

3、术前化疗一段时间后,淋巴百分比和绝对值均有明显提升。

满足这三点的患者,有可能属于强免疫的类型。

以上三点我来逐一解释一下:

第一点化疗应答好

“化疗应答好”就无需多言了,像卵巢癌,约80%的患者对化疗敏感,但一些多次复发的患者,免疫识别已经很差了,化疗应答肯定不会好,自然不属于强免疫。但是化疗效果好也不一定代表免疫识别好,比如小细胞肺癌患者,多数初次化疗效果同样很好,但实际上免疫识别却往往很差(甚至存在免疫沙漠型--压根就没有免疫识别)。这样的问题同样可能在卵巢癌患者中存在。

第二点 糖代谢和增殖较低

其实SUV和KI67二者是正向关系,SUV是癌细胞的糖代谢、KI67是癌细胞的增殖情况,糖代谢高会促进肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞增殖也需要糖代谢支持——就好比“吃得越多、长得越胖,长得越胖、吃得越多”。

肿瘤免疫中最佳的是TH1型免疫(细胞免疫),TH1细胞会分泌γ干扰素,伽玛干扰素会抑制肿瘤代谢,自然会造成SUV和KI67的双低,所以在临床上我们看到,一些卵巢癌患者确诊时拍了一次PET CT,新辅助化疗后又拍了一次PET,第二次的SUV值降低了。

但凡事也不绝对,肿瘤免疫还有TH2/TH17型(或者更多),但这些免疫类型无法分泌γ干扰素,并不能抑制肿瘤代谢。说到这里,我想把话题再延伸一些,谈一谈肿瘤的免疫过激,有人会问,肿瘤免疫过激不是很好吗?杀杀杀、杀癌细胞啊,如果是TH1型的话,确实很好,患者体感会迅速恢复,肿瘤标志物会大幅降低,但问题来了,倘若我们是TH2/TH17类型的呢?

尽管免疫对肿瘤进行了有效杀伤,但是在没有γ干扰素的参与下,肿瘤会分泌大量的细胞修复因子,肿瘤标志物和肿瘤大小可能会先下降、再反弹,产生局部炎症,导致症状加重、体感变差(一些患者甚至会迅速进入濒死状态),当在临床上看到这种情况时,我们往往会认为上一阶段的治疗失败了,但也不全然这样。

如果我们对这样的情况踩踩刹车,上点泼尼松、甲强龙等糖皮质激素,抑制一下局部炎症,增强净杀伤效率,是有机会逆转病情的(有真实案例存在),但这种操作需要高水平的医生来判断和实施,常规使用激素,比如说甲强龙,一般最多也就是200毫克,但这种“刹车”很可能需要更大的剂量,因此,激素使用后的消化道出血、股骨头坏死等可能出现的副作用也应该在我们的考虑之中。

第三点 淋巴百分比和淋巴绝对值的提升

一个完整的免疫过程,从血常规来看,应该先是中性粒高(发现敌人),再是单核高(抗原递呈),最后是淋巴高(出来打仗)。但这一点也只能辅助判断,毕竟存在太多的干扰因素和个体差异了,有人先天性淋巴细胞绝对值就高,而且我们身上的一丁点感染都可能造成淋巴细胞的增多,更何况化疗还会对白细胞(包括中性粒、淋巴细胞等)造成打压,因此只能作为辅助判断的参考。

不过一些患者在化疗后,淋巴细胞和绝对值出现双飙升,甚至接近或达到了超敏的水平,与此同时,CA125断崖式下跌,从数百被直接压到了个位数,在排除了病毒性感染等特殊情况外,这个时候再死板的按照指南的21-28天/次化疗来操作,对免疫细胞和癌细胞进行无差别攻击,会不会起到反作用?这一点尤其需要我们注意。

肿瘤免疫助攻放疗

放疗也是同理,对于部分进展期癌种的放疗来说,已有很多关于分割方式和放疗剂量的临床研究,但是数十年来仍未确定最优方案,到底是“高剂量、低分割”还是“低剂量、高分割”,学界始终在争论不休。

小弟不才,在此发表一些业余人士的看法。在小弟看来,鞋子合不合脚,应该看脚,而不是看鞋。放疗方案的选择不仅要看肿瘤类型,更要看患者个人的肿瘤免疫状态,如果对某类肿瘤的患者全部采用某一固定的放疗方案,肯定是有失偏颇的,也绝不会得出标准答案--川菜好吃还是粤菜好吃?这种个体化的问题哪里会有标准答案。

但如果我们把肿瘤免疫状态作为界定标准,就有可能得出一个满意的结论。

强免疫:应选择高剂量、低分割放疗

避免长程放疗反复杀死前期已进入病灶的免疫细胞,从而导致疗效减弱。

弱免疫:应选择低剂量、高分割放疗

一是避免因短程大剂量放疗造成大量肿瘤抗原释放,导致患者直接进入恶病质状态;

二是小剂量长程放疗有助于逐步刺激肿瘤免疫,毕竟“罗马不是一天建成的”;

三是弱免疫患者的生理状态往往不佳,低剂量、高分割放疗能最大限度的降低毒副作用。

当然,对于肿瘤免疫强弱的界定,需要综合考虑如免疫细胞浸润、肿瘤代谢、肿瘤突变负荷等在内的多重因素。可以想象的是,此原创论点一旦经三臂临床证实(强免疫组、弱免疫组和对照组),必将在肿瘤学界掀起轩然大波,SCI什么的自然不在话下,感兴趣的放疗医师可以考虑开展一个此类临床研究。

我们总说癌症的精准治疗、个体化治疗,但是这种精准和个体化体现在那里呢?

目前来看,癌症的治疗仍然停留在针对癌症不同的分期、不同的分型、不同的基因突变来选择不同的治疗策略和不同的治疗药物的阶段。时下已经跨进了靶向、拥抱免疫的癌症治疗的新时代,我们是否也应该考虑从免疫的强度(冷热水平)和免疫的类型(TH1/TH2等)来选择不同的治疗策略?

个人认为,当我们决定下一步治疗手段之前,无论是选择手术、化疗还是靶向,都应当把肿瘤免疫作为一项重要因素,纳入我们的考虑范畴。

好了,牛掰吹完,回归现实。作为一名合格的患者家属,碰见医生就作揖鞠躬是最基本的礼貌,在医学界的平台上,面对众多的医学前辈,身为后进晚生和患者家属的我,要鞠的躬更是数不胜数,不仅仅是为了亲人的治疗,同样也要向医生们的汗水与奉献致敬。人要懂得感恩,没有医护人员的精心诊治,我妈活不到今天。

向普天下的白衣天使们致敬!

小白兔讲卵巢癌

各位医生大大好,我是一位卵巢癌患者家属——小白兔也有悲伤。

以前医学界的文章多为医生采编,今天则有些特殊,来了一位业余选手,想要不自量力、全面系统地讲一讲卵巢癌的常见问题、诊治误区、肿瘤免疫和各类新型治疗手段。

既然是业余选手,就需要特别申明一下,我没有经历过任何医学教培,唯一的医学背景就是娶了个医生当老婆,因此难免存在用辞不够严谨、叙述不够客观等问题,希望大家多多包涵。

往期链接:如何处理卵巢癌治疗中最常见的6大问题?卵巢癌8大常见问题的集中解答,你一定不能错过!卵巢癌化疗耐药后,如何另辟生路?当我们谈肿瘤免疫时,应该谈些什么?

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