你凭什么“丧”？你的细胞重压之下都能逆流而上 "

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“刘小拿浮生记”

时间来到2016年的夏天，“葛优躺”猝不及防的为全球人民拉开了一场早有预谋的比废大战。

接着相继出现的Sad Frog，丧茶，马男波杰克，咸鱼表情包，等等等等。一时间好像“丧”，“消极颓废”成了政治正确。

可今天，在剑桥攻读生物化学和系统生物学的博士生辰菲就要以你身体中的小小细胞为例，猛灌一剂“毒鸡汤“，告诉你适当的压力反而会让你活更久哟！

公元前120年，本都国（位于今土耳其地区的古王国）国王米特里达梯五世去世了。王后意图趁机篡权，掌控国家，为此不惜一一毒害自己的儿子。其中一位王子看着自己的兄弟们相继死去，便仓皇出逃，在外流浪。这期间，年轻的王子为了避免和兄弟们一样的命运，每日喝下一小杯由54种毒药混合而成的饮料，使自己的身体产生了极强的抗毒能力。如此坚持7年后，王子回归故土，夺回属于自己的王位，并将本都国发展成为黑海沿岸的霸主。

Fig 1. 百毒不侵的王子

图为本都国钱币上的米特里达梯六世。王子在位后期，遭罗马帝国的猛烈进攻，据传王子在国之将灭时吞下巨量毒药也没死成，只好用一把短刀结束自己的生命。

1.毒与药

从这个故事中，生物学家们受到了一个启发：以较小的剂量摄取某些对身体不利的“毒药”，可以增强身体对大剂量毒物的抵抗能力，即使之后摄入致死剂量仍有可能存活，这一现象被称为“毒物兴奋效应（hormesis）”。

从生物学角度来看，其中的原因一般认为是：适量的有毒物质进入体细胞、或者给细胞加以适当的不良环境，可以激活相应的逆境防御系统，这个防御系统不仅能够清除有毒物质，还可以增强某些功能蛋白的活性，最终使细胞的“体质”增强，更有力地抵御逆境，变得既有活力又长寿。

Fig 2.“毒物兴奋效应”示意图

绿色部分：少量的不利条件（如有毒物质）使机体受益；

红色部分：超过一定范围，剂量越大对机体造成的伤害越重。

举个目前研究比较广泛的栗子。活性氧（reactive oxygen species）是一类具有强氧化性的分子，包含过氧化氢和超氧化物等，能够使蛋白质失去活性、损伤染色体和DNA，在生活中常被我们用来消毒、杀灭细菌。在细胞中，线粒体呼吸作用可产生少量的活性氧分子；因此很长一段时间内，科学家们认为这些活性氧是细胞活力减退、即衰老的元凶(Harman, 1956)。

而近期一些研究发现，适当提高活性氧水平，反而可使生物体更加长寿 (Finkel, 2012)。拿小鼠实验为例，对应上图来看，部分敲除MCLK1基因（一种与线粒体呼吸功能相关的基因），使小鼠细胞内产生了更多的活性氧，相当于图中绿色部分。这些小鼠具有更强的免疫力和更长的寿命(Lapointe & Hekimi, 2008)。而在敲除SOD1基因（对应的蛋白质可去除超氧化物）的小鼠体内，对应图中红色部分，活性氧大量积累，引发小鼠的过早衰老和死亡 (Muller et al., 2007)。活性氧的这种“毒物兴奋现象”在酵母菌、线虫等许多其他常用于研究生命活动的真核生物中也得到了广泛的证实（Mesquita et al., 2010; Owusu-Ansah et al., 2013; Schulz et al., 2007）。

概括来说，具有“毒物兴奋性质”的分子和细胞的关系就如同攻城与防守：当一队小敌兵闯入城内，守城军队可迅速将他们消灭，并且招兵买马，训练士兵，更有力地阻挡敌人入侵；若在没有任何高能预警的情况下，敌方大军压境，细胞则无力反抗，迅速走向灭亡。

2.守城军

你作为“一国之君”，坐拥身体内数万亿计的“细胞城”。

每座城中都由兢兢业业工作的蛋白质们组成强大的守城军，称作“逆境应对信号通路（stress-response signalling pathway）”。为什么叫它们信号通路呢？因为这些蛋白质由接收外界信号（如活性氧水平升高）开始，通过彼此接触传递这一信号，一个蛋白质告诉多个小伙伴，一级一级传递下去，对应不同的功能蛋白，全面应对外界环境的变化。它们勤恳工作，及时调整细胞内蛋白质的种类、数目和活性，保护主要生理功能，使整个细胞的运转保持有序。

Fig 3. 信号通路示意图

位于细胞膜上或细胞质中（图中未表示）的受体蛋白质负责接收外界或细胞内环境变化的信息，经过数个蛋白质的传递，最终到达不同种类的功能蛋白质：有的可以调节细胞的代谢活动，有的调控基因表达，有的作用于细胞骨架、使细胞形状改变或者向一个方向移动。

信号通路蛋白质们是一个等级森严的整体，如同军队有士兵、上校、将军等，这些蛋白质也各司其职，有的负责前线抗战，有的坐镇军中、统筹全局。

继续以活性氧为例。少量增加的活性氧分子和它所接触的蛋白质打了一架，蛋白质受伤了；损伤的蛋白质不能发挥功能，需要它做的事儿积成一堆，迅速引起了上级领导的注意；领导过来一看，发觉此事不妙，它赶紧大手一挥，分派手下的几名干将：有的先负责把伤员没做完的事儿办了；有的赶去治疗伤员；有的委派专门清除活性氧的“特种兵”去跟敌人干仗；还有的负责抓紧时间囤积粮食，因为领导说，咱现在所处的环境可能不太好，时不时来点活性氧攻城，现在就要储存好粮食给大家强身健体、有备无患。

细胞是十分聪明且敏捷的，经过这些准备，活性氧分子被清除，守城军具备了更完善的“特种兵”和更充裕的存粮。当活性氧以及其他“敌人”再次袭来，装备完善的将士们能够应对自如，刀光剑影间，轻松就能把敌人打得落花流水。

相关的分子生物学研究目前着力于探索这个“守城军”具有哪些成员以及它们的等级分配。真核细胞中的基因敲除实验发现了数个可能具备“领导”属性的蛋白质，例如 Tor、Snf1蛋白等（Cao et al., 2016）；还有针对活性氧的“特种兵”、“医疗队”，包含Cta1、Ctt1（两种过氧化氢消除酶）和Gsh1、Grx2（帮助修复蛋白质氧化损伤）等（Vázquez et al., 2017）。具体的信号传递机制，如氧化伤害的信息是如何被“领导”获知的、“领导”又通过怎样的方式激活逆境应对措施，目前的研究提出了多种可能的信号通路，有待科研人员进一步通过实验验证。

Fig 4. 细胞内活性氧激活的“逆境应对信号通路”

ROS：Reactive oxygen species即活性氧。这张图并不难看懂，让我们从ROS开始：一些外源伤害会影响线粒体（蓝色区域）的功能，使线粒体产生更多的活性氧分子，这些活性氧进入细胞质，通过不同的信号通路（就是这些交错复杂的箭头们），使细胞积累更多能源物质、产生修复蛋白等，能够应对更强的逆境。

3.适当的压力会让你活得更久

分子生物学和医学研究者们正在从真核细胞内广泛存在的逆境应对系统中获取灵感，寻找应对细胞衰老和相关疾病的措施。我们也可以从中探究一些养生的秘诀。谨记，这个秘诀的核心是“适当的逆境”，以及我们的目标是“激活逆境应对信号通路”。

线粒体呼吸作用增强时，会产生更多活性氧分子，而适量升高的活性氧有利于细胞长寿。那么如何使细胞内活性氧适量地升高呢？

答案可以是适当的运动。运动使机体呼吸频率加快，达到了我们小量增加细胞内活性氧分子的目标。实际上，由于活性氧的产生，运动对身体的作用也符合相应的“毒物兴奋效应”，即适量运动有益健康，太剧烈频繁地运动反而会使身体受到损害。

Fig 5. 运动量的“毒物兴奋效应”曲线

适量运动可以增强身体的抗氧化能力、延缓衰老，而过大的运动量会使机体无法修复累积的氧化损伤。

另一个方法是少吃甜食和淀粉，减少糖分摄入。糖类物质经消化生成葡萄糖，是细胞使用最方便、最喜欢吃的能源物质。当糖类物质的摄取量减少时，感受到这一环境压力的细胞倾向于增强自身的呼吸作用，以充分利用有限的资源产生更多能量，供给自身生命活动（呼吸作用是细胞产能最有效率的方式），由此少量增加的活性氧会帮助增强细胞活力。所以最近流行的“断食养生法”某种程度上有一定的科学依据。但再次强调，一定要记得适度喔！

与此同时，要记得多吃蔬菜和水果补充维生素，保证细胞们有足够的原材料建立自身的氧化防御系统。