「肿瘤」为啥肿瘤长得快？因为有这些驱动基因“老司机”在作怪 |肺癌|癌症|生物|

可能很多朋友会听说肺癌有突变可以吃靶向药，没突变不能吃，这个突变是怎么回事呢？
我们知道恶性肿瘤形成常常伴随着基因的变异，但并不是所有的基因异常都会导致恶性肿瘤。有一些肿瘤的形成、维持和发展都依赖于特定的某个基因变异，那么我们称这个特定的基因变异为驱动基因变异，这类的变异才有靶向治疗的可能，今天我们就来了解一下什么是驱动基因变异，这跟肺癌治疗有什么关系。
驱动基因，肿瘤基因中的“老司机” 驱动基因（Driver Oncogene），概念于2002年由Weinstein首先提出，他指出肿瘤细胞的生成及维持其恶性生物学表型依赖于某个或某些活化癌基因，也称为癌基因成瘾或癌基因依赖（oncogene addiction）。
用人话来说，肿瘤要想跑得快，就得老司机来带，这个老司机就是驱动基因。这些驱动基因的活化一般是通过某种形式的变异实现的，注意是变异，我们日常说驱动基因突变其实不严谨，因为基因除了可以突变还有很多变异的形式，比如基因融合、基因扩增。
驱动基因通常还会有一定排他性，这很好理解，通常一辆车就只有一个司机，司机说去哪就去哪，说开多快就多快。这种只有一个司机的肿瘤其实好对付，只要把司机摁住了不踩油门，这肿瘤之车就没法跑了，这正是只用一种单靶点的靶向药就可以长期抑制某些肿瘤的原因。
但现实是没有那么完美的， BENEFIT研究显示中国人群基线血液基因检测发现在179例患者中有仅58例为单纯EGFR敏感突变（32.4%），里EGFR敏感突变指EGFR 19del和21 L858R突变，而有24例EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异（13.4%），合并的驱动基因变异包括MET、HER2、KRAS、BRAF、RET、ROS1等。这种就难对付了，肿瘤之车上有2个司机，你只摁住一个司机还不足以完全把车停下来，单靶点的靶向药很难对付。
肿瘤之车上除了老司机，还有别的基因，有些是有作用的，比如抑癌基因，这说白了就是个刹车，如果刹车正常，那限制老司机踩油门，肿瘤之车也是跑不快的。但现实依然是不完美的，在恶性肿瘤里这些抑癌基因通常都会变异失活，就是根本就没刹车。
同样是BENEFIT研究的结果，中国人群基线血液基因检测发现在179例患者中有97例为EGFR敏感突变合并抑癌基因变异（54.2%），这里抑癌基因变异包括TP53、RB1、PTEN等。你想这破车没刹车，你把老司机干掉了，这车还是会往前溜的，所以单个靶向药治疗效果也不好。要给这破车重新安装刹车，有时候靶向药还不行，你还得上基因治疗。
目前有个叫Oncoprex的基因治疗药物正在做临床研究，详情点击：EGFR靶向耐药或被解决，新药正式被FDA“保送”
肿瘤之车上，除了老司机、刹车的，还有些搭便车的，这就是乘客基因，这些乘客基因目前来看多数不会帮助老司机，也不会妨碍老司机，反正就在那乖乖坐着，我们也不是很清楚它们要干嘛，临床意义不明。
那么问题来了，还有相当一部分肺癌患者是没有驱动基因异常的，这是怎么回事？肿瘤之车上没司机，那车是不是就不能动了？
然而事情并不是那么简单的，那些没有驱动基因变异的肿瘤看起来没司机，实际上车个个都是司机，肿瘤突变负荷（TMB）一般都比较高，说明肿瘤变异多的是，司机多还没刹车，这车开起来就狂野了，你还不知道怎么对付它，以前没办法只能用化疗看到车在跑就狂轰滥炸，误伤吃瓜群众在所难免。好在现在有免疫治疗，警察（T细胞）智能查车，管你几个司机，统统照着通缉令抓人。这种车司机越多（TMB越高），人多手杂反而越容易被警察抓住破绽识破伪装，整车抓获。
来，我们来了解一下有哪些“老司机” 我们对肺癌的驱动基因的认识其实不断变化的，随着研究的深入驱动基因是会越来越多的。目前非小细胞肺癌领域有9大公认的驱动基因，就是下图里红色字的基因：分页标题

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图一九大驱动基因（红字），出现变异则会持续激活肿瘤增殖、抗凋亡、侵袭转移的信号通路
我们中国的非小细胞肺癌里面具有驱动基因变异的患者还是很多的，有研究显示大约73.9%的中国非小细胞肺癌患者存在至少一个NCCN指南（美国国家综合癌症网络指南）推荐的治疗相关变异，其中EGFR基因组改变（包括突变和扩增）和ALK基因融合的比例分别为50.1%和7.8% ，明显高于西方人群。
在18.9%的EGFR突变NSCLC患者中共鉴定出56个罕见EGFR突变（除了L858R突变、19del突变、外显子20插入突变或T790M突变外）。约7.4%的患者同时存在敏感突变和罕见突变， 11.6%的患者仅存在EGFR罕见突变。与常见EGFR突变相比，罕见EGFR突变更容易与ALK、CDKN2A、NTRK3、TSC2和KRAS变异同时发生。

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图二中国非小细胞肺癌患者EGFR基因组变异类型和突变类型
40岁以下患者的ALK阳性率达28.2% 。此外， 3.2%的ALK阳性患者有多种ALK融合，并鉴定出7个新的伴侣（partner）基因，这里的伴侣基因是只指与驱动基因融合的基因。

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图三中国非小细胞肺癌患者中EGFR突变和ALK融合的年龄分布

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图四有两种ALK融合的患者，都是腺癌
中国非小细胞肺癌ALK融合的伴侣基因分析表明， EML4-ALK占ALK融合的88.7% ，还发现了7个新的partner基因，包括CDK15-ALK、EML6-ALK、FBXO11-ALK、CAMKMT-ALK、YAP1-ALK、MEMO1-ALK和LCLAT1-ALK 。

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图五中国非小细胞肺癌ALK融合亚型
中国非小细胞肺癌中其他驱动基因比例如下：KRAS（12.3%突变或扩增）、HER2（6.3%；4.3%突变和2.4%扩增）、BRAF（4.4%）、MET（3.4%；3.0%扩增和0.4%外显子14跳跃突变）、RET融合（2.3%）、NTRK1/3（约2.5%；融合不足1%）和ROS1融合（1.3%）。
有驱动基因变异就能用靶向药吗？上面的研究结果可以看到基本70%左右的非小细胞肺癌患者有驱动基因异常，那这些患者是不是可以用靶向药？
可以这样说，这些患者大部分都可以用靶向药治疗，即使有些驱动基因变异没有靶向药正式获批，但也已经有靶向药进入临床试验阶段，患者可以争取参加临床研究，也是尽快获得新药的捷径。
所以非小细胞肺癌的患者，尤其是腺癌的患者都应该做广泛的基因检测，找到可靶向治疗的驱动基因异常是大概率的事。那这些非小细胞肺癌驱动基因异常目前有什么药呢？可以参考下面这张表：

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【「肿瘤」为啥肿瘤长得快？因为有这些驱动基因“老司机”在作怪】图六驱动基因变异与相应的靶向药
结语
驱动基因在肿瘤的发生、维持和发展方面起到了主导作用，名副其实的老司机，但这个老司机也是肿瘤的命门，给予我们精准打击肿瘤的机会，肿瘤里面驱动基因丰度越高，其他的基因变异越少，驱动基因的主导作用越强，那靶向治疗的效果就越好。
然而现实中多数患者除了驱动基因变异，还会合并其他的基因变异，影响了靶向治疗的效果，对于这些患者需要更多的考虑联合治疗，如联合化疗或贝伐珠单抗，随着研究的深入，这种联合治疗也会越来越精准低毒。分页标题
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