药明康德肿瘤领域近期进展汇总

▎药明康德/报道
1. 前列腺癌新药获得FDA优先审评资格
杨森制药（Janssen）近日宣布，美国FDA授予其在研新药apalutamide递交的新药申请（NDA）优先审评资格。 Apalutamide是杨森公司开发的新一代口服雄激素受体（AR）抑制剂。它将用于治疗未转移的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。优先审评资格意味着FDA将在接到NDA之后六个月内完成审批过程。
前列腺癌是男性中常见的恶性肿瘤。由于雄性激素能够刺激前列腺癌细胞的生长，对于早期前列腺癌的治疗方法除了手术以外，常见的治疗手段是雄激素阻断疗法（androgen deprivation therapy ， ADT）。但是这些接受ADT治疗的患者最终都会对ADT产生抗性，从而患上CRPC 。大约10% - 20%的前列腺癌患者在确诊后5年内肿瘤会转变为CRPC 。这些患者产生肿瘤转移的风险非常大。如何治疗这些患者仍是个未被满足的医疗需求。
杨森公司开发的apalutamide是新一代的AR抑制剂，它能够防止雄激素与受体结合，阻止AR向肿瘤细胞的细胞核中转移，从而抑制雄激素促进肿瘤细胞生长的作用。杨森公司此次递交新药申请是基于在2017年6月完成的用apalutamide治疗未转移CRPC患者的临床3期试验SPARTAN的结果。这些患者虽然持续接受ADT疗法，但是他们的PSA指数仍然迅速升高。该项试验结果的主要终点为无转移存活期（metastasis-free survival ， MFS）。杨森公司将于今年2月8日在旧金山举行的美国临床肿瘤学会泌尿生殖癌症研讨会（American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium）上汇报结果。
“对于前列腺癌患者来说，如果肿瘤扩散到身体其它部位，预后将显著恶化。因此，未转移的CRPC患者需要更多医疗选择来延缓疾病的恶化，从而改善长期效果， ”杨森公司肿瘤学晚期开发兼全球医疗事务副总裁Craig Tendler博士说：“我们很高兴FDA通过授予优先审评资格，认可apalutamide治疗这些患者的潜力。 ”
2. 乳腺癌三联疗法获FDA批准，用于早期乳腺癌
近日，罗氏（Roche）集团成员基因泰克（Genentech）公司宣布，美国FDA已批准Perjeta（pertuzumab ，帕妥珠单抗）加赫赛汀（trastuzumab,曲妥珠单抗）和化疗（简称基于Perjeta的治疗方案）的三联疗法，作为HER2阳性、有高复发风险的早期乳腺癌（EBC）患者的术后辅助疗法。患者需要接受基于Perjeta的辅助治疗方案一年（多达18个周期）。 FDA还将之前颁布给这款基于Perjeta的治疗方案的（术前）新辅助疗法加速批准改为完全批准，用于HER2阳性，局部晚期，炎性或早期乳腺癌（直径大于2厘米或淋巴结阳性）患者。接受Perjeta新辅助治疗方案的患者在手术后应该继续使用Perjeta和赫赛汀，以完成一年的治疗。
乳腺癌是女性最常见的癌症形式之一。约有五分之一的乳腺癌患者是HER2阳性。 HER2蛋白属于人表皮生长因子受体（EGFR）家族，它能与其他家族成员配对（dimerization）形成二聚体，继而启动下游的细胞信号途径，促进细胞增殖和组织生长，因此， HER2是乳腺癌治疗中非常吸引人的靶点。
Perjeta就是种靶向HER2的单克隆抗体药物，它被设计来阻止HER2受体与其他EGFR家族成员形成二聚体，从而阻碍下游细胞信号激活，遏制肿瘤的生长。 Perjeta与HER2的结合也可能引来人体的免疫系统来清除癌细胞。 Perjeta和赫赛汀都通过与HER2受体结合来发挥作用，但结合部位是HER2蛋白上不同的位置，因此联用时提供了对HER信号通路更全面的双重抑制，能更有效地遏制肿瘤细胞的生长和存活。
这次FDA的批准是基于临床3期研究APHINITY的结果。 APHINITY是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的双臂研究，旨在评估Perjeta加上赫赛汀和化疗的三联辅助疗法与赫赛汀和化疗双联疗法相比的有效性和安全性。研究包括了4805名HER2阳性、可手术的EBC患者。研究的主要终点是无侵袭性疾病生存期（invasive disease-free survival ， iDFS）。次要终点包括心脏和整体安全性，总生存期（OS），无病生存期（DFS）和与健康相关的生活质量。这项研究将对参与者继续随访十年的时间。分页标题
APHINITY在进行初步分析时的中位时间为45.4个月，结果显示在整体研究人群中，与赫赛汀和化疗的双联疗法相比， Perjeta加赫赛汀和化疗的三联疗法显著降低了浸润性乳腺癌复发或死亡的风险18％（HR=0.82 ， 95％ CI 0.67-1.00 ， p=0.047）。而在包括淋巴结阳性或激素受体阴性的高危患者乳腺癌患者小组中的具体结果如下：淋巴结阳性亚组（HR=0.77 ， 95％ CI 0.62-0.96），淋巴结阴性亚组（HR=1.13 ， 95％CI0.68-1.86），激素受体阳性亚组（HR=0.86 ， 95％ CI 0.66-1.13），激素受体阴性亚组（HR=0.76 ， 95％ CI 0.56-1.04）。
【药明康德肿瘤领域近期进展汇总】Perjeta还被批准与赫赛汀和紫杉醇（docetaxel）联合使用，用于HER2阳性，乳腺癌已经扩散到身体不同部位（转移性）并且没有接受过抗HER2治疗或化疗的转移性乳腺癌患者。

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▲基因泰克首席医疗官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士（图片来源：基因泰克官网）
“尽早对乳腺癌进行治疗的目的，是为人们提供治愈的最佳机会。虽然我们日益接近这个目标，仍然有许多患者会复发和发生癌转移， ”基因泰克首席医疗官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士说：“今天Perjeta的批准，意味着HER2阳性复发风险高的早期乳腺癌患者有了一个有临床意义的新治疗选择，来降低他们疾病复发的机会。 ”
3. Loxo精准抗癌新药递交上市申请
拜耳（Bayer）公司近日宣布，该公司的合作伙伴Loxo Oncology公司开始向美国FDA递交larotrectinib的滚动新药申请（NDA）。 Larotrectinib将用于治疗携带NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者。他们的肿瘤无法切除或者已经转移，需要接受全身治疗，而且在接受其它疗法后症状继续恶化或者没有其他治疗选择。 Loxo Oncology预计将在今年初完成NDA申请。

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原肌球蛋白受体激酶 (tropomyosin receptor kinase, TRK) 信号通路是调节细胞通讯和肿瘤生长的重要信号通路，而NTRK是编码TRK的基因。在罕见情况下， NTRK基因会与其它基因融合，导致TRK信号通路不受控制，因而促进肿瘤的生长。
Larotrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的口服、强力、有选择性的TRK抑制剂。通过直接靶向TRK ，它可以关闭促进肿瘤生长的信号通路。 Larotrectinib已经获得美国FDA颁发的突破性疗法认定和孤儿药资格，并且在多项临床试验中对携带TRK融合基因的癌症患者表现出良好的疗效。在2017年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上， Loxo发布了larotrectinib的疗效数据。该数据显示， 76%的含有TRK融合的肿瘤的患者达到了客观缓解（ORR）。
“越来越多的研究表明TRK是治疗癌症的一个有潜力的靶点。虽然TRK融合非常罕见，但是它会在很多种成人和儿童罕见肿瘤中广泛出现， ” 拜耳公司美国地区的总裁Carsten Brunn先生说： “我们很高兴启动对larotrectinib的滚动新药申请程序，这让我们向把这一治疗选择送到患者手中的目标又近了一步。 ”
4. TKI抑制剂获FDA批准，成为晚期肾癌一线疗法
Exelixis公司近日宣布，美国FDA批准了扩大CABOMETYX（cabozantinib）的适应症，用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。对CABOMETYX的优先审查和批准是基于临床2期试验对先前未经治疗的RCC患者的结果评估，该研究显示CABOMETYX在无进展生存期（PFS）方面优于当下标准疗法。
肾癌是美国十大最常见癌症之一，而透明细胞肾癌（CCRCC）则是成人中最常见的肾癌类型。如果发现得早， RCC的五年生存率较高，但对于晚期或转移性RCC患者来说，他们的五年生存率仅为12％，而且没有明确的治愈方案。据估计，在美国每年会有14000名患者需要一线疗法来治疗晚期RCC ，因此这个群体还有较大的医疗需求待满足。分页标题
由Exelixis公司开发的CABOMETYX是种针对MET和VEGFR的酪氨酸激酶小分子抑制剂，它还能抑制AXL和RET的活性。大部分CCRCC细胞具有较低的von Hippel-Lindau蛋白水平，导致MET ， AXL和VEGF这些蛋白质的水平较高。这些蛋白质能促进血管生成，以及肿瘤的生长和侵袭。并且， MET和AXL提供的逃逸途径，可能促进了RCC对VEGF受体抑制剂的耐药性。因此，能抑制这些蛋白的CABOMETYX在RCC中的抑癌效果较好。
FDA的决定是基于临床2期试验CABOSUN的结果，它是一项随机、开放标签、主动控制的临床2期试验，根据IMDC标准，纳入了157例确诊为中危或低危的晚期RCC患者。患者按1：1的比例随机分配，分别接受CABOMETYX（60毫克，每日一次）或舒尼替尼（50毫克，每天一次持续4周，接着2周休息）。主要终点是患者的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS），客观缓解率（ORR）和安全性。参与试验的患者需要符合以下条件：患有局部晚期或转移性的CCRCC ， ECOG表现状态为0-2 ，根据IMDC标准必须是中等或较低的风险，且尚未接受过以往的RCC系统治疗。
该项试验达到了改善患者PFS的主要终点。根据独立的放射学审查委员会的数据分析，接受CABOMETYX的患者组的疾病进展或死亡率降低52％（HR 0.48 ， 95％ CI 0.31-0.74 ，双尾P值 = 0.0008），具有统计学显著的临床意义。 CABOMETYX的中位PFS为8.6个月，舒尼替尼为5.3个月，也即是3.3个月（62％）的改善。

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▲Exelixis公司总裁兼首席执行官Michael M. Morrissey博士（图片来源：Exelixis官网）
“今天批准的CABOMETYX对于美国患有晚期肾细胞癌的患者来说是一个真正的胜利，现在他们有了一线治疗的新选择， ”Exelixis公司总裁兼首席执行官Michael M. Morrissey博士在药物获批当天说：“我们对CABOMETYX扩大的适应症感到非常高兴，并准备将CABOMETYX带给所有符合条件的患者，这些患者可能从现在开始受益于这一重要治疗方案。 ”
参考资料：
[1] U.S. FDA Grants Priority Review to Janssen for Apalutamide as a Treatment for Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer
[2] FDA Approves Genentech’s Perjeta (pertuzumab) for Adjuvant Treatment of Specific Type of Early Breast Cancer
[3] Bayer Announces that Loxo Oncology Initiates Rolling NDA Submission for Larotrectinib for the Treatment of TRK Fusion Cancers
[4] Exelixis Announces U.S. FDA Approval of CABOMETYX (cabozantinib) Tablets for Previously Untreated Advanced Renal Cell Carcinoma