##肺癌罕见突变需重视，ROMA协作组今启动

中国肺癌罕见突变协作组启动仪式于2020年5月13日在线上召开。中山大学肿瘤防治中心的张力教授和北京协和医院的梁智勇教授作为联合发起人，携手临床医生、病理医生，联合诊断公司和药企发起中国肺癌罕见突变协作组（ROMA），旨在通过智慧创新的合作模式下打造完整闭环，惠及千万肺癌患者。
肺癌是发病率和死亡率增长最快、对健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。随着第一个针对EGFR基因突变的靶向治疗药物——吉非替尼的上市，肺癌开启了精准治疗的新时代。随着肺癌精准治疗的快速发展，越来越多的靶向新药物有望在不久的将来上市，将为患者的治疗带来更多、更好的选择。
基因检测技术的快速发展，使针对肺癌的潜在可治疗靶点日益增多。然而，相较于EGFR/ALK等这些常见靶点，发生率低于3%的罕见靶点如MET/RET/HER2等，目前较少受到关注，临床医生对于这些罕见靶点突变病例普遍存在不太熟悉，治疗不规范的现象。
但肺癌罕见突变患者同样需要从精准诊疗中争取更大的生存几率，于是，中国首个肺癌罕见突变协作组（ROMA）应运而生，突破临界，关注肺癌罕见突变患者，精准检测精准治疗，以罕卫生命为愿景，以让每位肺癌罕见突变患者生活更长久为使命，以共赢为支点，撬动无限希冀， “罕”卫生命，不负使命！
方文峰教授：
肺癌罕见突变治疗现状及进展
首先，中山大学附属肿瘤医院方文峰教授以《肺癌罕见驱动基因靶向治疗研究进展》为主题，分享了BRAF、NTRK1、c-MET、RET、EGFR 20号外显子插入突变和HER2这六个罕见靶点的治疗现状。
■ BRAF
【##肺癌罕见突变需重视，ROMA协作组今启动】BRAF基因突变以V600E突变为主，同时还存在其他的L956V、G468A、融合突变等现象， BRAF基因突变率在整个肺癌中约占1%-5% 。关于BRAF基因突变的研究中，维莫非尼对于V600E突变的治疗可以达到40%的有效率，但目前对于15例患者的治疗中，维莫非尼对于BRAF的非V600E突变治疗均无效。这也说明这两种突变是不同的，适用的药物也是不同的。
另一个药物达拉菲尼单药对于V600E突变的治疗只有33%的有效率，没有达到靶向药物的有效率期望值（≥50%），但是通过该药物的联合治疗（达拉菲尼+曲美替尼）对于一线或是一线治疗之后的肺癌患者治疗效果均达到了60% 。
针对该靶点的挑战：1）该靶点治疗药物的耐药机制以及耐药现象出现后的治疗策略；2）针对该靶点非V600E突变的治疗目前还没有较好的治疗手段。
■ NTRK1
NTRK融合基因是肺腺癌驱动基因之一，发生率约0.1%-3.5% 。针对该靶点的治疗已有一代和二代的药物研发，其中一代药物的研发已经取得突破性进展；二代药物较于一代药物除了抑制效果较好外，对一代药物使用后的二次突变也有很好的抑制作用。
一代药物中恩曲替尼和拉罗替尼均已得到较好的疗效，其中恩曲替尼已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。目前已经较为清楚地明确了该靶点的整个耐药机制，主要原因是该靶点再次突变获得的二次突变位点，目前二代新药LOXO-195临床前研究表明该药物对于二次耐药位点抑制率是有效的。
针对该靶点的挑战：1）一代药物已经获批上市，目前的研究聚焦在耐药之后，二次突变旁路等突变机制；2）对于旁路或下游信号的活化，新药的研究或是否进行联合治疗值得我们进一步研究。
■ c-MET
我们对于c-MET靶点的认识是逐步的，早期研究主要针对于该靶点的高度表达和扩增，目前研究发现该靶点的14号外显子的跳动突变是一个非常强的驱动基因。在整个非小细胞肺癌（NSCLC）研发中， c-MET的高表达或扩增比例是10%-20% ，而14号的突变只有1%-3%的发生率。但其中存在特殊的病理类型——c-MET 14外显子跳跃突变在肺肉瘤样癌（PSC）中的发生率可高达31.8% 。临床特征研究发现，出现c-MET 14外显子跳跃突变的病人肺肉瘤样癌比普通NSCLC侵袭性更高，预后更差。比较幸运的是对于c-MET 14外显子跳跃突变研究已经取得突破性进展，沃利替尼、Tepotinib、卡马替尼和克唑替尼都得到了较好的研究数据。分页标题
针对沃利替尼的36例患者（NSCLC患者23例和PSC患者13例）的单臂II期研究中发现，该药物取得了很好的研究数据——总体客观缓解率为47.5% ，疾病控制率为93.4% 。目前该药物已经递交国内注册，预测很快会获批上市，该药物有望成为国内首个针对c-MET 14外显子跳跃突变治疗获批上市的药物。另外， 2020年3月日本厚生省批准Tepotinib ， 2020年5月FDA批准卡马替尼治疗MET 基因14外显子跳跃突变NSCLC 。相比而言，国产沃利替尼在临床试验中纳入了较多的PSC ，而且脑转移患者比较较高，但客观缓解率和疾病控制率仍然优于另外两个药物。
MET扩增是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药后最常见的耐药机制。针对MET扩增的治疗主要采用联合治疗策略。沃利替尼联合奥希替尼治疗1/2代EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，缓解率达65% 。
c-MET异常肺癌治疗选择主要有两个治疗方向：1）c-MET 14外显子跳跃突变可以采用沃利替尼、Tepotinib、卡马替尼等药物；2）MET扩增可采用沃利替尼等联合1/2代进行治疗。
■ RET
在肿瘤中，该驱动基因的激活形式有两种形式， RET融合和RET突变。早期针对该靶点主要通过多靶点药物进行治疗，但有效率仅有20%-30% 。可喜的是最近二代药物LOXO-292治疗的客观缓解率达到80% ，成为了第一个FDA获批的RET抑制药。另外药物blu-667也达到了50%的有效率，因此精准小分子药物对于该靶点的治疗是有效的。
■ EGFR 20号外显子插入突变
EGFR 20号外显子插入突变占NSCLC的约2%-3%（东西方差异并不大），且对EGFR-TKI不敏感，除了一个特殊位点，传统的一代二代药物对于该靶点有效率不到10% 。2018年研究发现波奇替尼的有效率为43% ，但是今年II期研究仅有14.8%的有效率，猜测可能是因为样本的放大稀释了有效率，也可能因为有多种二次突变亚型未被发现研究。
幸运的是新药TAK-788具有高度选择性，有效率达到了43% ，并且对于不同的亚型均有效，目前已经获得FDA的快速评审通道。临床上还没有任何针对该靶点的治疗药物获批上市针对， 2019年临床前研究发现大多数单药的治疗效果不佳但是联合单抗C225后的IC50下降了一个数量级，这也启发了我们针对该靶点的治疗可以通过联合治疗策略进行。
针对一代EGFR-TKI只有A763后插入FQEA一个位点，二代三代的治疗有效率较低，特殊敏感位点待确认，目前三个新药波奇替尼、TAK-788、JNJ-372初步判定有效率较好。另外在新药不可及的情况下，联合方案（阿法替尼/奥希替尼+C225）是目前临床可及的有效方案。
■ HER2
HER2在NSCLC中以突变为主，在乳腺癌或胃癌中更多的以扩增为主。HER2突变占NSCLC约2% 。早期药物研究有效率都不高，阿法替尼等TKI药物治疗有效率低，目前较为推荐的药物T-DM1的有效率达到44% 。
在回归性研究中发现，阿法替尼对于ERBB2不同亚型的疗效不一样，猜测是否新药对不同亚型也有不同的疗效。通过相关药物空间亲和力模拟研究发现，药物对不同亚型的疗效不同。另有吡咯替尼治疗HER2外显子20突变NSCLC的II期临床研究发现，吡咯替尼对不同亚型的疗效不同，也验证了该猜测。因此在之后针对该靶点的研究不仅需要寻找疗效好的新药，还要区分不同的亚型。另外抗体研究发现新药Ds-8201a在HER2不表达或突变患者中获得了很好的疗效，值得我们的高度期待。
整个研发过程中，只要确定了驱动基因，最终一定能够得到高度有效的药物。对于约30%还未找到驱动基因的患者，需要我们发现更多的驱动基因。凡能发现之，必有人实现之。
马杰教授：
肺癌罕见突变生物标志物最新研究进展
河南省肿瘤医院马杰教授以《肺癌罕见突变生物标志物最新研究进展》为主题进行了分享。分页标题
近年来，基于DNA基因组、RNA表达谱、表观遗传组分析：NSCLC标志物在分子网络中基因突变与肿瘤组织类型相关，并且肿瘤内存在不同的突变群体。肺癌在胃肠道、肺腺癌、肺鳞癌的基因表型是不同的，以络氨酸激酶通路变异为主，含数个驱动基因。这对于寻找驱动基因和靶向基因是一个很好的指引。目前已得到的研究结果是NSCLC罕见突变中肺腺癌主要是癌基因激活导致的，而肺鳞癌则是抑癌基因的失活为主要方向。
NSCLC罕见突变中癌基因活化常见的有EGFR突变、ALK融合、ROS1多种融合、MET 14号外显子跳跃突变以及HER2突变。NSCLC罕见突变中抑癌基因的失活以PTEN突变较常见， PTEN的失活会降低NSCLC总体生存率，但对这种突变的改变形式对治疗的作用、对其他的突变的影响都是未知的。
如何发现罕见基因的改变是目前临床研究最为关键的方向。如何对这些罕见突变进行报道和临床分级，提供何种解决方案，也是临床研究的重要方面。
如今，已有多个指南如美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等批准/推荐了二代测序（NGS）技术在肺癌中的应用。其中NCCN指南推荐NGS作为肺癌分子检测可使用的手段之一；CSCO指南指出通过NGS技术对血液或组织进行检测，可高效确定全部具有临床意义的目标靶点变异。另有ADELOS研究表明NGS在不同血浆检测平台具有最高的一致性和敏感性。
河南省肿瘤医院相关专家对基于NGS平台DNA测序和RNA测序进行了比较试验，结果表明，在ALK中， RNA测序结果和DNA测序结果相近，但在其他罕见突变中， RNA测序相较于DNA测序展现了较好的特异性。并且在进一步研究中发现， RNA测序不仅仅可以检测已知的罕见突变，还有可能检测到未知的突变基因，值得我们的高度重视。

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最后，张力教授和梁智勇教授进行了会议总结：通过此次会议，教授专家们对目前肺癌罕见突变现状情况和检测诊断手段进行了沟通和交流，分享了肺癌罕见突变治疗药物研究现状以及肺癌罕见突变病例情况及治疗策略，对与会者有很大的启发和借鉴作用。多病例研究数据的分享以及检测方案的确定非常重要，希望通过这次会议可以增进专家交流，促进药物研究，有助于对肺癌罕见突变患者病例的研究和治疗。
责任编辑：马汶君