国际肝病|ABO血型对进展期慢性肝病患者门静脉血栓患病率的影响

前言
“国际肝病-肝脏血管病专栏”是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《国际肝病》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理肝脏血管病领域的研究进展，每两周（周三）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。
文章简述
非O血型是静脉血栓形成的危险因素（Calabro P, et, al. Semin Thromb Hemost. 2018;44(3):249-60.；Vasan SK, et al. Circulation. 2016;133(15):1449-57, discussion 57.），这可能是因为非O血型可使血管性血友病因子（vWF）及VIII因子水平升高。虽然高vWF/VIII因子水平可能是进展期慢性肝病患者门静脉血栓形成的危险因素，但血型对进展期慢性肝病患者门静脉血栓的影响尚不清楚。
Liver International杂志于2020年2月13日在线发表了一篇题为《ABO血型对进展期慢性肝病患者门静脉血栓患病率的影响》的文章，旨在评估：（1）非O血型是否为进展期慢性肝病患者门静脉血栓形成的危险因素；（2）非O血型对进展期慢性肝病患者vWF及VIII因子的影响。
来自维也纳医科大学的Scheiner等进行了一项回顾性队列研究，包括（1）纳入2002年2月至2017年12月MELD时代美国器官资源共享中心12岁及以上肝移植患者的US队列；（2）纳入在维也纳医科大学行肝静脉压力梯度测量且肝静脉压力梯度≥6 mmHg的进展期慢性肝病患者的Vienna队列。 US队列中，非O血型和O血型肝移植患者的门静脉血栓患病率在纳入肝移植等待名单时（P=0.1110）或进行肝移植时（P=0.5369）均无显著差异。 Vienna队列患者的肝静脉压力梯度平均值为18 mmHg ，且90%的患者肝静脉压力梯度>10 mmHg；与O血型患者相比，非O血型患者vWF水平轻微增高，但这种差异主要发生在肝病程度较轻的患者中。此外，非O血型仅能解释vWF水平1%的变异，且不影响VIII因子水平。
非O血型影响了慢性肝病患者早期阶段的vWF水平，但小于其对非肝病人群vWF水平的影响。此外，非O血型并未影响VIII因子水平。这可能是进展期慢性肝病患者非O血型与门静脉血栓之间无相关性的原因。
重要研究结果分析及其临床意义
1. 纳入人群的选择

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（图源自文献）
US队列排除了13784例二次移植患者、14529例合并急性肝衰竭或原发性移植物无功能的患者、25655例合并肝细胞癌和/或行经颈静脉肝内门体分流术的患者，最终纳入了59292例等待肝移植的患者。
Vienna队列排除了643例ABO血型数据缺失的患者、10例vWF水平数据缺失的患者、37例其他重要临床数据缺失的患者、9例合并肝细胞癌和/或活动性细菌感染的患者、5例肝静脉压力梯度<6 mmHg的患者，最终纳入了411例进展期慢性肝病患者。
2. US队列的人群特征及门静脉血栓患病率

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（表源自文献）
纳入US队列的59292例患者中， 55%为非O血型， 45%为O血型。肝病病因在O血型与非O血型患者之间存在有统计学意义的差异（P<0.0001），但差异的绝对值很小（两组间最大差异为1.06%），因此研究者认为两组间病因的差异不具有临床意义。
列入肝移植等待名单时， O血型与非O血型患者之间的MELD评分存在显著差异（21.06 ±9.79 vs 20.45 ±9.52 ， P<0.0001）；肝移植时，两组间的MELD评分差异更大（24.24 ±10.45 vs 23.22 ±10.18 ， P<0.0001）；这可能与两组间的肝移植等待时间存在显著差异有关（202 ±374 vs 188 ±355天，分页标题P=0.0459）。
与O血型患者相比，非O血型患者糖尿病患病率更高（22.40% vs 23.26% ， P=0.0132），但不具有临床意义。两组间超重及肥胖人群的比例无显著差异。
列入肝移植等待名单时， 58292例肝移植患者的门静脉血栓总体患病率为4.25% ， O血型和非O血型患者之间无显著差异（4.10% vs 4.37% ， P=0.1110）；肝移植时，肝移植患者的门静脉血栓总体患病率为8.47% ， O血型和非O血型患者之间仍无显著差异（8.39% vs 8.54% ， P=0.5369）。
3. Vienna队列的人群特征及门静脉血栓患病率
【国际肝病|ABO血型对进展期慢性肝病患者门静脉血栓患病率的影响】

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（表源自文献）
纳入Vienna队列的411例慢性肝病患者中， 64%为非O血型， 36%为O血型；70%为男性，平均年龄为54.1±11.4岁。主要病因为病毒性肝病（38%）和酒精性肝病（35%）。 16%的患者为Child-Pugh A级， 63%为Child-Pugh B级， 21%为Child-Pugh C级。所有患者均伴有门静脉高压；其中， 90%的患者被诊断为临床显著性门静脉高压。 73%的患者伴有静脉曲张， 47%伴有腹水， 28%既往或现存肝性脑病， 19%具有静脉曲张出血病史。
4. Vienna队列的vWF及VIII因子水平
411例慢性肝病患者的平均vWF水平为313% 。与O血型患者相比，非O血型患者的vWF水平显著更高（309% vs 318% ， P=0.048），而VIII因子水平、蛋白C和抗凝血酶的血浆活动度、VIII因子/蛋白C比值无显著差异。

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（表源自文献）
根据Child-Pugh评分、MELD评分和肝静脉压力梯度对Vienna队列患者进行亚组分析。在MELD评分<10、亚临床门静脉高压（肝静脉压力梯度6-9 mmHg）亚组中，非O血型患者的vWF水平比O血型患者显著更高；在肝静脉压力梯度10-15 mmHg和>16 mmHg、MELD评分10-15和>15的亚组中，非O血型与O血型患者之间的vWF水平无显著差异。

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（表源自文献）
Child-Pugh A级、MELD评分＜10-15、亚临床门静脉高压（肝静脉压力梯度6-9 mmHg）亚组中，非O血型患者的VIII因子水平比O血型患者更高，但无显著性差异。
5. Vienna队列vWF水平的影响因素

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（表源自文献）
一元线性回归分析中， vWF水平与年龄、酒精性肝病、肝静脉压力梯度、门静脉高压相关因素（静脉曲张和失代偿期肝硬化）、肝功能不全指标（MELD评分和Child-Pugh评分）、肝损伤标志物（天冬氨酸氨基转移酶和谷氨酰转移酶）、C反应蛋白、非O血型显著相关。然而，超重、肥胖及代谢综合征对vWF水平无影响，因此未纳入多变量模型；这一发现与非肝病患者的研究结果不同（Wannamethee SG, et, al. Atherosclerosis. 2005;181(1):101-8.; Ay C, et al. Haematologica. 2007;92(3):374-80.）。这可能是因为肝病对vWF水平的影响比代谢综合征更大。
校正失代偿期肝硬化和MELD评分及Child-Pugh评分等潜在混杂因素后，多元线性回归结果提示，非O血型和O血型患者的vWF绝对水平差异分别为23.8%和23.9%；年龄、肝静脉压力梯度、MELD评分、Child-Pugh评分、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、C反应蛋白与vWF水平独立相关。
非O血型影响了vWF水平，但仅能解释vWF水平1%的变异（r2=0.01），这远低于非O血型对非肝病患者vWF水平的影响（Campos M, et al. Blood. 2011;117(19):5224-30）。因此，在慢性肝病伴门静脉高压患者中，非O血型对vWF水平影响较小，影响vWF水平的因素以获得性因素为主，如肝静脉压力梯度（r2=0.155）或Child-Pugh评分（r2=0.181）。 6. Vienna队列VIII因子水平的影响因素分页标题

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（表源自文献）
Vienna队列中， VIII因子与年龄、代谢综合征（高血压、高甘油三酯血症、高胆固醇血症）、MELD评分和Child-Pugh评分、血小板计数、肝损伤标志物（天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶）、C反应蛋白显著相关；其中， VIII因子与年龄、高血压、Child-Pugh评分、血小板计数、天冬氨酸氨基转移酶独立相关。
虽然VIII因子水平不受超重或肥胖等因素的影响，但其与高血压、高甘油三酯血症、高胆固醇血症有关，这与非慢性肝病患者的研究结果相似（Wannamethee SG, et, al. Atherosclerosis. 2005;181(1):101-8.; Ay C, et al. Haematologica. 2007;92(3):374-80.）。
VIII因子水平升高是造成非O血型的非肝病人群静脉血栓患病率增加的因素之一（Koster T, et, al. Lancet. 1995;345(8943):152-5.），同时也是肝病患者高凝状态的重要因素之一（Tripodi A, et al. Gastroenterology. 2009;137(6):2105-11.；Sinegre T, et al. J Thromb Haemost. 2018;16(6):1132-40.）。然而，本研究发现，进展期慢性肝病伴门静脉高压患者的ABO血型与VIII因子水平无关，这可能是ABO血型与门静脉血栓无关的另一原因。
7. US队列与Vienna队列人群特征的比较

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（表源自文献）
US队列比Vienna队列的男性患者比例更低（63.32% vs 69.69% ， P=0.009），这可能与US队列酒精性肝病患病率更低有关（17.35% vs 35.04% ， P＜0.0001）；然而， US队列的超重/肥胖人群患病率及MELD评分（20.7 ± 9.6 vs 11.7 ± 4.0分， P<0.0001）显著更高。
总结
这项研究存在局限性：①US队列并不包含vWF及VIII因子水平的信息；Vienna队列并未严格检测门静脉血栓。 ②两组队列的人群特征具有可比性，所有队列均包含进展期慢性肝病患者；然而，与US队列相比， Vienna队列的病情较轻；换言之，评估ABO血型和门静脉血栓相关性的队列病情较重，但评估ABO血型和vWF/VIII因子水平的队列病情较轻。 ③根据肝功能不全或门静脉高压的严重程度进行亚组分析的结果提示， ABO血型对vWF及VIII因子水平的影响似乎仅限于进展期慢性肝病患者中病情较轻的患者，比如Child-Pugh A级、亚临床门静脉高压、MELD＜10的患者，同时部分患者因未列入肝移植名单而未被纳入US队列。此外，这些患者本身门静脉血栓风险较低（Intagliata NM, et, al. Gastroenterology. 2019 May;156(6):1582-1599.e1.）。因此，研究结论不能外推于病情较轻的患者。
总的来说， ABO血型影响进展期慢性肝病患者早期的vWF水平变化，但低于其对非肝病人群vWF水平的影响；这一影响可能在进展期肝硬化患者中消失。此外， ABO血型不影响VIII因子水平。这可能是ABO血型和门静脉血栓之间仍无显著相关性的原因。

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作者简介
何杨兰，北部战区总医院消化内科，中国医科大学研究生院。

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《国际肝病-肝脏血管病》专栏发起人及校审：
祁兴顺，北部战区总医院消化内科，副主任医师、博士、博士后，沈阳药科大学及锦州医科大学硕士研究生导师。中华医学会消化病学分会第十一届委员会青年委员。现任AME Medical Journal杂志Editor-in-Chief、Advances in Therapy分页标题杂志Advisory Editorial Member、Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology杂志Academic Editor 。 2019年第十二届辽宁省青年科技奖十大英才。据Scopus统计， H-index为33 ，总共3580次引用。

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