奇点网|《自然》：科学家发现模拟禁食能增强乳腺癌内分泌治疗疗效，延缓耐药的机制

乳腺癌大家都不陌生，是女性恶性肿瘤中发病率第一的癌症。大约有75%的乳腺癌都是雌激素受体和孕激素受体表达阳性的，因此，内分泌疗法是乳腺癌中最常用的一种疗法。但和其他疗法一样，内分泌疗法也少不了有原发性或获得性耐药的问题，限制了患者的长期获益。
有什么办法能让治疗更持久一些呢？来自意大利热内亚大学的研究人员发现，周期性的禁食或模拟禁食或许是个不错的选择。
他们发现，禁食或模拟禁食可以通过抑制大名鼎鼎的AKT-mTOR通路增强内分泌治疗的效果，延缓耐药性的出现，同时还能避免内分泌治疗带来的子宫内膜增厚等副作用，并且在小型人体试验中进行了验证。研究结果发表在了《自然》杂志上[1] 。
禁食和模拟禁食（fasting-mimicking diets）的好处已经有了很多的研究，尤其是在改善代谢疾病和延寿方面，奇点糕之前也介绍过不少了。

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图片来自pexel.com
过去的研究发现，禁食和模拟禁食通常能够减少一些生长因子的水平，例如胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）[2,3] ，而生长因子的信号通路又刚好会增强雌激素受体的活性，是乳腺癌患者对内分泌疗法产生耐药性的一个原因[3,4] 。
由此看来，禁食和模拟禁食说不定还真能改善内分泌治疗的效果，延迟耐药性的产生。
为了验证这个思路，研究人员先在激素受体阳性的人乳腺癌细胞系中进行了体外实验，他们用低血清低葡萄糖的培养基模拟了禁食或模拟禁食的条件，发现他莫昔芬和氟维司群（都是乳腺癌治疗中常见的雌激素受体拮抗剂）的抗肿瘤活性都增强了。
将癌细胞移植给小鼠，再进行同样的实验，也观察到了同样的结果。而且以周期性的模拟禁食还阻止了小鼠对他莫昔芬的获得性耐药。
在小鼠中，禁食或模拟禁食降低了它们的血糖水平和血清C肽（内源性胰岛素产生的代表）水平，以及IGF1和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）的水平，但增加了IGFBP1的水平。 IGFBP3就像它的名字一样，可以和IGF1结合，主要是为了保护它不被快速降解，而IGFBP1则是可以代替IGF1和IGF受体结合，抑制IGF1发挥作用。
由此可见，禁食或模拟禁食降低IGF1水平的同时还抑制了它和受体结合发挥作用的可能性。
除此之外，瘦素的水平也有所降低，瘦素也是促进激素受体阳性乳腺癌细胞生长的因子之一，还会干扰内分泌治疗的效果[5] 。
正常饮食（白）、禁食（浅蓝）和模拟禁食（深蓝）对IGF1、C肽和瘦素水平的影响（TMX为他莫昔芬， FULV为氟维司群）
反向实验的结果显示，增加模拟禁食+氟维司群治疗的乳腺癌小鼠的胰岛素、IGF-1或瘦素的水平，会让增强的氟维司群的活性再跌回去。
通过对从小鼠中分离出的肿瘤进行分析，研究人员发现，模拟禁食+氟维司群治疗的小鼠的肿瘤中， AKT和p70S6K的磷酸化水平降低， PTEN的水平增加。 p70S6K是促进癌细胞增殖、存活和侵袭的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的靶点，而PTEN则是AKT-mTOR的负调节因子。
在已知的PTEN增强子中，肿瘤抑制因子——表皮生长因子1（EGR1）得到了研究人员的重点关注，原因有三点，第一，它的表达与乳腺癌患者的良好预后有关，第二，它的表达受到雌激素受体的抑制，第三，在禁食期间，健康组织中，它的水平会明显增加。
这次，研究人员发现，禁食+内分泌治疗在激素受体阳性的乳腺癌细胞系和类器官中，都增加了EGR1的表达水平，而EGR1的沉默则降低了PTEN的水平和对AKT的抑制，也降低了禁食+内分泌治疗的抗肿瘤活性。
从这些实验结果中可以看出，禁食主要可以通过降低胰岛素、IGF-1和瘦素，以及提高EGR1和PTEN的水平，抑制AKT-mTOR信号通路，增强治疗内分泌治疗的效果。分页标题
不但如此，通过基因表达微阵列和基因组富集分析（GSEA），研究人员还观察到了细胞周期相关基因的表达减少，和细胞周期调节剂的作用差不多，禁食+内分泌治疗通过减少细胞周期蛋白D1（CCND1），诱导了G0-G1期的细胞周期停滞。
再联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/6）抑制剂哌柏西利，在乳腺癌小鼠中，获得了更持久的对肿瘤的控制，延迟了小鼠对氟维司群的耐药性的产生。而如果是之前没有进行禁食的小鼠，在对氟维司群和哌柏西利耐药后加入周期性的禁食，小鼠的肿瘤会重新获得对药物的敏感性，出现缩小。

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不同治疗方案下，肿瘤体积的变化，粉色为模拟禁食+氟维司群+哌柏西利
除了治疗效果更好，禁食还有一个好处就是，副作用减少。使用他莫昔芬治疗的乳腺癌患者通常都会出现子宫内膜增厚，这是他莫昔芬的抗雌激素作用作用导致的，而加入禁食恰好可以预防这一副作用的发生，同时，禁食也阻止了小鼠子宫扩大和腹部脂肪增多。
最后，研究人员从两项临床试验中抽取了36名激素受体阳性的乳腺癌患者，进行了一项小型试验，初步验证了禁食+内分泌治疗的安全性和可行性。
第一个临床试验中抽取了24人，她们接受了每四周一次，每次5天的模拟禁食，第二个临床试验中抽取了12人，每三至四周进行一次模拟禁食，每次5天，都是用营养替代膳食来代替普通饮食，摄入较低的热量。
试验一的患者平均完成了6.8个周期的模拟禁食，试验二的患者平均完成了5个。两个试验中的患者都没有出现严重的不良事件，血糖水平以及血清IGF1、瘦素和C肽水平降低。在转移性的患者中，即使是4线氟维司群+哌柏西利治疗的患者，也经历了11个月才再次出现疾病进展。

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26号患者二线治疗时，进行模拟禁食前、模拟禁食后5个月和11个月时肿瘤的变化
总的来说，这项研究表明，周期性的禁食或模拟禁食能够增加激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的效果，延缓耐药性的出现，主要是通过降低胰岛素、IGF-1和瘦素，以及提高EGR1和PTEN的水平，抑制AKT-mTOR信号通路达成的，而且在小型人体试验中进行了验证。
这为之后更大型的临床试验打下了基础，或许在现有的内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗中加入周期性的禁食或模拟禁食，可以帮助增强疗效，延长患者对药物的响应，而且，在其他对胰岛素、IGF1和或瘦素变化敏感的癌症中，这种方法或许也值得一试。
最后友情提示一下，患者朋友不要自己随便去尝试禁食，一方面是当心不良反应，一方面还需要大型临床试验来验证
参考资料：
[2] Araki K, Miyoshi Y. Mechanism of resistance to endocrine therapy in breast cancer: the important role of PI3K/Akt/mTOR in estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer[J]. Breast Cancer, 2018, 25(4): 392-401.
[3] AlFakeeh A, Brezden-Masley C. Overcoming endocrine resistance in hormone receptor–positive breast cancer[J]. Current Oncology, 2018, 25(Suppl 1): S18.
[4] Lee A V, Cui X, Oesterreich S. Cross-talk among estrogen receptor, epidermal growth factor, and insulin-like growth factor signaling in breast cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2001, 7(12): 4429s-4435s.
[5] Sánchez-Jiménez F, Pérez-Pérez A, de la Cruz-Merino L, et al. Obesity and breast cancer: role of leptin[J]. Frontiers in oncology, 2019, 9. 分页标题

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【奇点网|《自然》：科学家发现模拟禁食能增强乳腺癌内分泌治疗疗效，延缓耐药的机制】本文作者 | 应雨妍