科技养生|研究遗传性多囊肾病，使人们更好地了解疾病和开发新的治疗方法！

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【科技养生|研究遗传性多囊肾病，使人们更好地了解疾病和开发新的治疗方法！】
由日本熊本大学领导的联合研究成功地从人iPS细胞中复制了常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的发病机制。 ADPKD是一种导致双肾多发囊肿的疾病，是最常见的遗传性肾脏疾病。虽然从肾小管衍生的囊肿已经有文献记载，但这是第一次诱导囊肿从集合管，这是更密切的关系到疾病的发病机制。研究人员预计，这将导致更好地了解疾病的状态和发展新的治疗方法。
据估计， ADPKD每400至1 000人中就有1人受到影响。虽然一半的ADPKD患者在60岁时就会发展为肾功能衰竭，但其发病机制尚不清楚，尚未找到治疗方法。 ADPKD是由PKD基因的突变引起的，如果PKD基因的一个或两个拷贝都有突变(杂合子或纯合子突变) ，则会发生。 PKD基因由PKD 1和PKD 2组成，约85%的ADPKD患者存在PKD 1基因杂合突变。其余15%存在PKD 2基因杂合突变。 PKD 1基因杂合子突变者预后较严重， 60岁时约有一半因肾囊肿进展而发生肾功能衰竭。 ADPKD的发病机制主要在小鼠身上进行了研究。然而，携带PKD 1基因杂合子突变的小鼠几乎不发育肾囊肿，即使在成人也是如此，而且人类的症状也没有发生。
肾脏是通过两种不同的前驱物--肾单位祖细胞和输尿管芽--之间的相互作用而发育的。肾单位祖细胞分化为肾小管，再吸收尿液中的盐和水，输尿管芽分化为收集尿液和再吸收水的集合管。 ADPKD囊肿可起源于肾小管和集合管，但主要来源于集合管。 2014年， Nishinakamura等人。报道了一种通过肾单位祖细胞诱导人iPS细胞肾小管的方法。从那时起，几个研究小组已经成功地从iPS细胞中成功地产生了pkd 1基因纯合子突变的肾小管源性囊肿，但从收集导管中提取的囊肿尚未产生。由于肾小管囊肿也是由正常的iPS细胞形成，没有基因突变，因此不可能从携带PKD 1基因杂合子突变的ADPKD患者的iPS细胞中复制疾病状态。然而， Nishinakamura教授的研究小组在2017年通过输尿管芽诱导从人类iPS细胞中收集导管，此后一直试图通过自己的方法复制收集导管所产生的囊肿。
为了复制ADPKD囊肿，研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，构建带有PKD 1基因的纯合子和杂合子突变iPS细胞，并将其诱导入肾小管。在使用了一种叫做福斯卡林的药物后，它激活了一种加剧ADPKD囊肿的因素，管状囊肿就像以前的报告一样被复制。然而，轻微的囊肿也是由没有基因突变的肾小管形成的。
当这些iPS细胞被诱导进入集合管并被福斯卡林处理时，由具有PKD 1纯合子突变的集合管形成囊肿。另一方面，囊肿并不是由没有基因突变的集合管形成的，表明它们对Forskolin的反应与肾小管的反应不同。当研究人员检查作用在集合管上的抗利尿激素加压素受体的表达时，他们发现这种受体仅在集合管中表达。血管加压素(vasopressin ， Vasopressin)可使ADPKD囊肿从集合管中加重，当将其应用于诱导的集合管和肾小管时，囊肿形成的频率虽然较低，但仅限于具有PKD 1纯合子突变的集合管。另外，福斯卡林给药后，以PKD 1杂合子突变的方式在集合管中部分形成囊肿。用携带PKD 1杂合子突变的ADPKD患者的iPS细胞诱导集合管时，囊肿也以同样的方式形成。据研究人员称，这是首次从患者来源的iPS细胞中成功复制ADPKD疾病病理学。
研究带头人Nishinakamura教授说：“这项研究表明，诱导iPS细胞收集导管的方法可以成为ADPKD的一种新的疾病模型。 ”“通过分析这些收集管囊肿--它们类似于实际的临床情况--我们可以找到机制，并开发新的治疗方法，到目前为止还难以确定。我们还预计，从患者衍生的iPS细胞复制囊肿将导致对个别病例的研究和治疗。 ” 分页标题