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为了实现从被感染的肝脏中清除cccDNA ， 全球科研人员还做了以下工作 。 序列特异性核酸酶技术 ， 它在灭活或清除感染细胞中的cccDNA方向表现出希望 。 比如 ， 在细胞培养和动物模型研究中 ， 科研人员使用zing finger核酸酶(ZFNs)、转录激活因子样效应核酸酶(TALENs)和定期聚集的间隔短回文重复相关核酸酶9 (CRISPR/Cas9) ， 进行过多项研究 ， 结果表明 ， cccDNA拷贝数减少 。

乙肝cccDNA药研 ， 减少拷贝/正向调节 ， 全球还做哪些工作？
虽然 ， 它们被专门设计来靶向和破坏HBV DNA序列 ， 目前科研人员更关注的是 ， 脱靶DNA裂解事件和可能增加的基因组不稳定性问题 。 目前看来 ， 这些核酸酶的输送至靶细胞也是需要优化 。 但是 ， 这种基因编辑方法对于使用2个CRISPR/Cas9候选基因EBT106和HBV ， 进行抗HBV治疗仍然是一种对科研人员具有吸引力的研究方向 ， 而且它们都正在进行临床前试验 。
靶向乙肝病毒复制模板cccDNA的转录活性 ， 是又一个专门针对cccDNA药物开发的课题 。 全球科研人员已经发现 ， 除了降低cccDNA拷贝数以外 ， 想要控制HBV感染 ， 还可以通过调节cccDNA的活性来实现目标 。 目前已知的有 ， 乙肝病毒pgRNA和mRNA的转录 ， 它们受到4个不同启动子 ， 分别有preS1 preS2 core和X ， 以及2个已知的增强子 ， 它们分别是EnhI和EnhII的调控 。

【乙肝|乙肝cccDNA药研，减少拷贝/正向调节，全球还做哪些工作？】多种宿主转录因子与核受体 ， 已知结合与调节上述元素 。 另外 ， 科研人员还发现 ， cccDNA相关组蛋白的表观遗传修饰 ， 同样会影响cccDNA的活性 。 前期小番健康也曾经介绍 ， cccDNA与宿主核因子之间的相互作用可以促进或抑制这种转录活性 ， 所以 ， 深入了解它们之间的相互作用 ， 就有可能作为HBV靶向治疗带来开发药物机会 。

介绍过全球基于靶向cccDNA转录活性后 ， 再介绍一种正用于开发药物的靶点 ， 即正向地调节cccDNA活性宿主因子 。 全球科研人员找到这项靶点 ， 主要是基于cccDNA启动子和增强子元素 ， 它们富含肝脏和普遍存在的转录因子与核受体结合位点 。 那些能够激活病毒的元素包括 ， 肝细胞的核转录因子1、3、4等等 ， 在此不作详细介绍 。

此外 ， 转录的共激活因子 ， 比如creb调控的转录共激活因子1也有进入到研究阶段 。 不同的组蛋白修饰酶 ， 包括乙酰转移酶(HATs)、去乙酰化酶(HDACs)、赖氨酸甲基转移酶(KMTs)和蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)以及DNA甲基转移酶(DNMTs) ， 改变了cccDNA及其相关组蛋白3和4 (H3和H4)的甲基化和乙酰化状态 。


而H3与H4的低乙酰化与体内外HBV低复制相关 。 相反 ， 乙酰化cccDNA结合的H4与HBV复制增加相关 ， HDAC抑制剂允许活性乙酰化cccDNA小染色体的维持 。 后续小番健康还会深入介绍一些 ， 全球科研人员关于乙肝病毒复制模板cccDNA的科研方向和药物临床前或I、II、III期临床研究进展 ， 帮助加深对药研了解 。

来源：(小番健康)

【】网址：/a/2021/0123/kd632513.html

标题：乙肝|乙肝cccDNA药研，减少拷贝/正向调节，全球还做哪些工作？