国内CAR-T市场正式开启商业化，整个产业链如何赋能其顺利推进丨医麦猛爆料( 二 ) ：国内CAR-T市场正式开启商业化

将特定的CAR基因转导进T细胞的病毒载体则无疑是整个生产过程中的关键原材料，其可以批量生产，然后进行储存，进而投入使用。目前，诺华的Kymriah和BMS的liso-cel（JCAR017）均使用慢病毒载体， Kite的Yescarta使用的是逆转录病毒。
但是，由于没有适用于所有治疗应用的通用平台或工艺，因此每种药品都应该在早期开发过程中就选择病毒、细胞系和生物工艺系统。并且与商用级别的CAR-T细胞生产工艺一样，病毒载体的整个生产过程也必须满足GMP级别要求，并进行额外的放行检测。因此，符合要求的病毒载体的产业化是CAR-T细胞治疗产业化的基础，其生产成本占据了CAR-T制备直接成本的主要部分，尤其在市场需求足够大的情况下，病毒载体的生产规模可能会成为CAR-T生产规模的瓶颈。
以诺华为例，在其17万平方英尺的细胞生产车间里每年满产能生产1500批，生产成本为5.82万美元，若制备批次低于600 ，则成本可能提高至10.6万美元。成本的居高不下一方面导致产能无法释放，更重要的是对产品价格的直接影响，从而降低产品的普及率。
【国内CAR-T市场正式开启商业化，整个产业链如何赋能其顺利推进丨医麦猛爆料】除了产能和成本，另外还有一个至关重要的方面是CAR-T产品的质量，而病毒载体作为关键原材料，几乎对此有着决定性的影响；尤其当到达产业化规模的生产时，其中病毒载体不同批次间的稳定性对CAR-T产品的最终质量至关重要，这也是众多病毒生产商在工艺开发和优化中极为关注的部分。
从病毒载体的生产方式来看，瞬时转染和稳转细胞系是目前使用最广泛的两种生产方式，例如，在已上市的CAR-T产品中使用的逆转录病毒的生产需要稳定的包装细胞，慢病毒载体生产需要大量质粒DNA进行瞬时转染。
瞬时转染：涉及将遗传物质插入细胞中，而不需要将遗传物质整合到宿主细胞基因组中，该过程在操作上相对简单和直接，技术壁垒低，病毒载体在转染后较短时间内就可以从细胞中收获。作为常见的CAR-T病毒载体制备途径，目前生物制药行业已经有多家成熟的供应商，拥有高效瞬时转染类载体生产需要的各种工具。
但是，它需要昂贵的GMP级质粒用于转染步骤，以及用于清除辅助质粒、细胞DNA和转染试剂的其他纯化步骤。此外，其还有一个不可避免的问题，即病毒制备的批次稳定性差、工艺流程复杂。
以使用慢病毒载体的CAR-T细胞疗法Kymriah为例，诺华在推出其初期就遇到了制造方面的困难，真实世界的产品并不总是符合FDA要求的细胞变异(cellvariability)标签上的规格。
稳转细胞系：经过特定基因修饰的细胞株，用于生产病毒载体。
稳转细胞系可以通过避免多质粒转染步骤简化病毒载体生产步骤，通过避免使用昂贵的GMP质粒降低成本。虽然稳转细胞系的开发可能需要较长的时间，在药物的早期研发中可能影响进度，但一旦该细胞系经过工程改造和克隆可以达到更高的细胞密度和病毒载体滴度，该工艺最终会实现更高的生产效率并具备可扩展性；同时，历史清晰的细胞系可最大程度地降低管控要求，批次间的良好稳定性也更有易于产品做质量控制。
使用稳定的细胞系生产载体的方法未来可很好地支持行业不断增长的需求。据悉，目前国内CAR-T行业中恒润达生使用了稳转细胞株的方式制备病毒，依托该种工艺，恒润达生可在其病毒中试生产平台上实现覆盖10000批次/年CAR-T细胞制备用病毒载体的产能，未来产业化阶段其病毒生产规模可进一步扩大。此外，许多公司也正在积极的进一步开发和优化这一病毒生产工艺，例如设计人源细胞系，旨在希望通过向稳定的人源生产细胞系的转变能减少安全问题。
生产工艺——封闭式、自动化生产是趋势目前已经产业化的自体CAR-T产品，是一种个性化的单人定制治疗策略，并且CAR-T细胞的整个生产流程极具复杂性，质量控制挑战大，工业界至今仍然没有开发出一套成熟的、标准化的CAR-T生产工艺过程。
首先，目前这种个性化疗法客观上就无法批量化制备产品，同时还需单批次的检测放行，因此GMP制备平台需要充分考虑和规避单批次生产放行带来的批次间混淆或交叉的风险，质控和检测成本上也无法形成规模化摊销。这使得这一治疗策略固有成本相对高昂。同种异体（通用）CAR-T细胞治疗策略是目前解决这一局限性的主要探索方向。