8、靶向药物,22,HER家族成员：HER4作用机制,HER4的研究尚少 ， 肿瘤中异常基因启动子甲基化与HER4的表达成负相关 。
目前已在乳腺癌及 HER4低表达的肿瘤中发现甲基化的HER4基因启动子 。
HER4信号能促进乳腺癌细胞分化和抑制其生长 ， HER4常在乳腺癌中作为预后良好的预测指标,NSCLC分子靶向药物,23,EGFR,EML4-ALK,KRAS,NSCLC分子靶向药物,24,ALK 基因融合的产生,间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因是胰岛素受体超家族的成员 ， 2007年在75例NSCLC患者中发现5例携带棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）ALK 融合突变基因 ， 并且发现EML4-ALK融合基因有致 。

9、瘤性 ， EML4与ALK基因都位于2号染色体短臂上由于其中1个基因倒置而产生,NSCLC分子靶向药物,25,EML4ALK融合基因 ， 相关研究已经证实 ， EML4ALK可通过丝裂原活化蛋白激酶分裂原活化蛋白激酶细胞外调节蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B和ras信号传导及转录激活因子3信号通路促进肿瘤细胞的增殖、分化、抗凋亡,ALK 融合基因作用机制,NSCLC分子靶向药物,26,目前荧光原位杂交（FISH)是美国 FDA 唯一批准的检测 ALK 基因融合的方法 ， 是检测 EML4ALK融合基因的 金标准,ALK 基因融合检测技术（一,NSCLC分子靶向药物,27,ALK 基因融合检测技术（二,免疫 。

10、组织化学（IHC)是一种经济简便的诊断方法 ， 其敏感性低于FISH法 ， 可用作FISH法前对EML4ALK融合 基因的预筛查,NSCLC分子靶向药物,28,ALK 基因融合检测技术（三,利用TPC分别检测了104例肺癌 ， 仅1例肺癌标本中发现了EML4ALK的mNA ， 显示PC方法检测ALK融合基因仍需强化 。
高通量测序的确可以发现未知的融合 类型 ， 但是目前测序成本 太昂贵 ， 令其不太适合在 临床上应用,NSCLC分子靶向药物,29,接受克唑替尼治疗ALK阳性的NSCLC患者常常出现药物抵抗 ， 并发生中枢神经系统转移 ， 可能与克唑替尼在脑脊液中的浓度远低于血浆有关,ALK 靶向药物：克唑替尼,NSCLC分子靶 。

11、向药物,30,ALK 靶向药物耐药机制 耐药机制可能涉及到基因突变和基因扩增 ， 其中突变代表是L1196M突变活性增加 ， 继而导致耐药 ， 其他耐药突变还包括G1269A、C1156Y、 L1152、 G120 、S1206Y 、1151Tins 、F1174C、D1203N,NSCLC分子靶向药物,31,新药开发针对克唑替尼的耐药现象（一） 2014 年第 2 代靶向药物色瑞替尼( Ceritinib)用于克唑替尼不耐受的 ALK 阳性患者 。
目前 ， 针对 ALKL1196M 和 EGFRT790M 双突变的口服TKI AP26113 ， 和针对 ALKL1196M 及 C1156Y 突变的CH54248 。

12、02 ， 均在临床实验中,ALK靶向药物,NSCLC分子靶向药物,32,新药开发针对克唑替尼的耐药现象（二） 另一类新药是HSP90 抑制剂 ， 作为分子伴侣抑制剂 ，通过稳定和调节 ALK 蛋白 ， 加快其蛋白降解从而达到治疗效果 。
目前 HSP90 抑制剂类新药Ganetespib、Onalespib、IPI504等均处于研发中,ALK靶向药物,NSCLC分子靶向药物,33,EGFR,EML4-ALK,KRAS,NSCLC分子靶向药物,34,KRAS基因编码位于细胞质内的G蛋白家族 ， 参与生长因子对细胞生长、增殖等调控作用的多个环节,KRAS基因结构,NSCLC分子靶向药物,35,KRAS突变主要发现在肺 。

13、腺癌中 ， 占NSCLC的15%-20% ， 腺癌的30%-35% ， 主要是吸烟患者 。
KRAS突变位点在12、13和61密码子 ， 超过90%的突变发生在12密码子,KRAS基因突变,NSCLC分子靶向药物,36,目前还没有针对KRS的有效靶向治疗药物上市 ， 已经有多项临床试验正在进行中 ， 主要针对下游信号通路MAPK和AKT/PI3K激酶抑制剂（如MEK或MTOR抑制剂）针对RAS下游信号通路可能对KRAS突变细胞有效 。
Selumetinib通过抑制MEK1/2信号转道通路 ， 下调KRAS基因的表达,KRAS靶向药物,NSCLC分子靶向药物,37,KRAS靶向药物:司美替尼,2012年ASCO会上公布了一项随机 。

14、、双盲II期临床研究 ， 研究纳入了IIIb期-IV期KRAS基因突变的一线化疗后进展的NSCLC患者 ， 分别给予多西他赛（75 mg/m2） ， 联合selumetinib（75 mg, bid或安慰剂,司美替尼的临床研究,NSCLC分子靶向药物,38,KRAS靶向药物:司美替尼,结果显示 ， 相对多西他赛单药组而言 ， 多西他赛联合selumetinib组OS有所延长（9.4个月 vs 5.2个月） ， 但差异无统计学意义 ， 但ORR（37% vs 0, P0.000,1）和PFS（5.3个月 vs 2.1个月P=0.013,8）均优于多西他赛单药组,司美替尼的临床研究结果,NSCLC分子靶向药物,39,KRAS靶向药物:司美替尼,这是第一个证实多西他赛联合selumetinib在KRAS基因变异患者中临床获益的前瞻性研究 ， 填补了在KRS基因突变NSCLC缺乏有效靶向治疗的空白,司美替尼的临床研究结论,NSCLC分子靶向药物,40,谢谢 。

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标题：分子靶向药物ppt|NSCLC分子靶向药物课件( 二 )