1、NSCLC分子靶向药物,1,非小细胞肺癌分子靶向药物,NSCLC分子靶向药物,2,近10年来 ， 肺癌已经逐渐从“one fits all”的治疗模式过渡到以分子标志为指导的个体化治疗 ， 其中驱动基因为分子标志的靶向治疗有了更为显著的进展,肺癌治疗的演变,NSCLC分子靶向药物,3,EGFR,EML4-ALK,KRAS,NSCLC分子靶向药物,4,人类表皮生长因子受体(HER)家族属于酪氨酸激酶(TK)的跨膜蛋白受体包括个成员分别是：HER1（EGFR）、 HER2（Erb2） HER3(Erb3)、HER4(Erb3) 能调节细胞生长、分化、迁移及其他细胞反应,EGFR及其家族蛋白,NSCLC分子 。

2、靶向药物,5,人类表皮因子HER1（EGFR）是一个170kb的糖蛋白,包括细胞外配体结合域、跨膜亲脂域和细胞内TK域,EGFR结构,NSCLC分子靶向药物,6,关于EGFR突变最早报道于1985年,在脑胶质细胞瘤中突变造成了EGFR细胞外域的部分缺失,最常见于EGFR的缺失 ， 这些突变激活EGFR信号传导 ， 并在肿瘤的形成过程中作为“driver”突变,EGFR突变机制,NSCLC分子靶向药物,7,目前已有的抗EGFR的分子靶向药物有 西妥昔单抗、帕尼单抗、厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼,EGFR及分子靶向药物,NSCLC分子靶向药物,8,西妥昔单抗是人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体 。
作用机制包括： 。

3、阻断EGFR信号传导通路、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC)以及使EGFR受体内陷,EGFR分子靶向药物：西妥昔单抗,NSCLC分子靶向药物,9,帕尼单抗是全人源化的IgG2单克隆体 。
作用机制：阻断EGFR信号传导通路 。
在结直肠癌一 、二线治疗中对于K-ras野生型的患者 ， 帕尼单抗联合化疗对比单用化疗提高了无进展生存 PFS,但总生存OS无统计学差异,EGFR分子靶向药物：帕尼单抗,NSCLC分子靶向药物,10,NSCLC分子靶向药物,11,EGFR常见敏感突变包括第19号外显子的缺失突变和第21号外显子的L859R点突变共占90%左右 。
不常见突变约 。

【分子靶向药物ppt|NSCLC分子靶向药物课件】4、占10%包括G719X、L861Q 、S768I等,EGFR的常见和不常见突变,NSCLC分子靶向药物,12,临床研究中指出厄洛替尼可使NSCLC患者获益 ， 无论EGFR状态、EGFR内含子CA重复序列状态 ， 但最大的获益者见于EGFR基因突变的患者 。
临床研究证实吉非替尼对比卡铂/紫杉醇提高NSCLC患者PFS,小分子化合物的临床研究,NSCLC分子靶向药物,13,EGFR-TKI常见耐药机制,最常见耐药机制是继发性的EGFR突T790M ， 造成吉非替尼不能有效地抑制EGFR激酶的活性；研究发现 ， 约50继发性吉非替尼耐药患者出现EGFR第20号外显子T790M突变 ，造成EGFR与吉非替尼结合能力下 。

5、降,NSCLC分子靶向药物,14,NSCLC分子靶向药物,15,HER2是家族中第一个被发现与 肿瘤相关的成员 ， HER2没有已知的配体 ， 迄今为止种 HER2靶向药物被批准用于 HER2过表达的乳腺癌 ， 包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、单克隆抗体结合物 (TDM1),HER家族成员：HER2及其药物,NSCLC分子靶向药物,16,NSCLC分子靶向药物,17,HER2靶向药物：拉帕替尼,拉帕替尼是一种口服的双靶点的小分子化合物 ， 它能可逆性的与 HER2、EGFR 胞内 TK的 ATP位 点结合 ， 从而抑制胞内的信号传导 。
前瞻性的研究数据表明 ， 在 HER2过表达的乳腺癌治疗中,拉帕替尼与曲妥珠单 。

6、抗有协同作用,NSCLC分子靶向药物,18,HER2靶向药物：帕妥珠单抗,帕妥珠单抗是一个人源化IgG1的单克隆抗体 ， 与 HER2胞外域2结合 (曲妥珠单抗与 HER2受体胞外域4结合 )阻断 HER2与家族其它成员的二聚体形成和信号传导 。
研究中显示 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗具有协同作用,NSCLC分子靶向药物,19,HER2靶向药物：单克隆抗体 结合物 (TDM1,单克隆抗体结合物 （TDM1） 是一种新型的单克隆抗体结合物 ， 由曲妥珠单抗结合真菌毒素 DM1 （又称美登素 ）组成。
美登素是一种微管蛋白抑制剂 ， 曲妥珠单抗作为它的载体识别肿瘤细胞的 HER2。
TDM1被批准用于 HER2阳性的 。

7、转移性乳腺癌的二、三线治疗,NSCLC分子靶向药物,20,HER家族成员：HER3作用机制,与EGFR、HER2的结构具有相似性 ， 但它只有非常小的激酶活性 ， 不能自行启动下游信号通路 ， 但是HER3能够与其他受体(特别是 HER2受体 )结合形成异源二聚体,参与信号传导 ， 使细胞生长失控和恶性化,NSCLC分子靶向药物,21,HER3的靶向治疗,间接对HER3的治疗可能是一种可行的策略以及针对二聚体的形成也是一种治疗策略 ， 单克隆抗体会结合到 HER3受体胞外域的配体结合位点 ， 阻碍了 HER2与 HER3或 HER家族其他成员结合 。
此外 ， 针对下游信号传导通路上蛋白激酶也是潜在的治疗靶点,NSCLC分子 。

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