1、 肿瘤复发、转移、耐药与肿瘤表观遗传异常 尽管各类新型靶向抗肿瘤药物的应用 ， 使肿瘤治疗的有效率提升、无病进展时间得到延长 ， 但肿瘤治疗产生的耐药、复发和转 移仍是难以逾越的障碍 ， 多数患者的长期生存并没有得到显著改善 。
近十年来若干重大基础研究表明表观遗传异常是上述肿瘤 相关特性的生物学基础 。
You JS. and Jones PA., Cancer Genetics and Epigenetics: Two Sides of the Same Coin? Cancer Cell, 2012, 22(July), 9-20 Hanahan, D and Weinberg, RA., Hallmar 。

【侵袭|3-侵袭性淋巴瘤的新药治疗-张薇】2、ks of Cancer: The Next Generation. Cell, 2011, 144(5), 646-674 Brabletz T., To differentiate or not-routes towards metastasis. Nat Rev Cancer. 2012;
12:425 Azad N. et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. 2013 (May);
10, 256-266 DNA甲基化 组蛋白乙酰化 表观遗传调控 遗传&表观遗传共同 决定肿瘤关键特征 l Heterogeneity 异质性 l Plasticity 可塑性 l St 。

3、emness 干细胞样 l Immuneevading 免疫逃逸 基因组 环境 表型组 l Recurrence/Relapse 复发 l Metastasis 转移 l Drug resistance 耐药 n表观遗传调控：通过化学修饰（而非改变DNA序列）调控基因表达 n表观遗传调控方式： DNA 甲基化：影响“转录开放区域”及转录过程 组蛋白修饰：影响“转录开放区域”及转录过程（包括乙酰化、甲基化等）；非组蛋白的修饰：影响蛋白稳 定性及信号传递等（包括乙酰化等） 非编码RNA：影响转录后修饰 染色质重构复合体：影响“转录开放区域” CREBBP突变可见于65%的滤泡型淋巴瘤、 10-15 。

4、%的DLBCL ， 在DLBCL的C3/EZB亚型 中 ， CREBBP突变率约占50% CREBBP突变导致突变导致HAT活性降低 ， 基因表达抑制活性降低 ， 基因表达抑制 本身具有 HAT活性 组蛋白乙酰化 促进基因表达 组蛋白祛乙酰化 抑制基因表达 HDAC3抑制剂可以恢复由于CREBBP突变导致 的基因表达抑制 ， 如HLA分子 ， 重启肿瘤免 疫监控 明区：干扰素信号通路和抗原呈递的相关基因暗区：参与细胞周期调控和DNA修复的基因 EZH2突变导致light zone和FDCs网络里面的网络里面的B细胞增殖细胞增殖 EZH2突变导致CC的增殖增加（左） ， 导致淋巴瘤组织中的细胞凋亡下降 EZH2作为组蛋白甲 。

5、基转移酶发挥作用 ， 通过 H3K27的三甲基化诱导转录抑制 EZH2突变导致细胞和Tfh的作用降低 ， 进而导致抗肿瘤作用降低 。
说明EZH2也可以通过调节免疫功能发挥作用 TBL1XR1突变体协同SMRT/HDAC3转录抑制复合体优先结合MB细胞转录因子 BACH2 ， 降低与GC转录因子 BCL6的结合 。
使体液免疫应答向生成异常未成熟记 忆B细胞(MB)倾斜 ， 损害浆细胞分化 ， 导致显著的结外免疫母细胞淋巴瘤表型 获得性化疗耐药 表观遗传学改变与获得性耐药 DNA启动子甲基化水平增高 组蛋白乙酰转移酶活性降低 SWI/SNF（染色质重构复合物的一种）功能缺失突变 甲基化模式并非随机 ， 而是通过关键调控因子 。

6、的启动子区进行调控 肿瘤内甲基化异质性水平与肿瘤复发和总生存下降相关 DNA甲基化 样本内和样本间甲基化水平的不均一性与疾病的严重程度相关随疾 病严重程度而上升 SMAD1启动子区域高度甲基化与逆转 对化疗耐药的细胞系中 ， SMAD1启动子区域高度甲基化 SMAD蛋白家族是TGF-信号通路的一环 ， 与细胞凋亡过程相关 组蛋白甲基组蛋白甲基 化抑制剂化抑制剂 伊立替康伊立替康 SLFN11基因编码 DNA损伤修复蛋白 组蛋白甲基化-化疗耐药与逆转 耐药小鼠SLFN11基因表达水平下降 耐药小鼠SLFN11基因启动子区域 组蛋白甲基化抑制剂和化疗药物能够克服耐药小鼠的耐药性 SLFN11基因表达水平较 。

7、前提高 耐药小鼠和未治疗小鼠在突变状态上没有差异 但耐药小鼠SLFN11基因表达水平下降 耐药小鼠SLFN11基因启动子区域 组蛋白甲基化水平升高 SLFN11基因编码DNA损伤修复蛋白 EPZ:组蛋白甲基化抑制剂 IRI: 伊立替康 GC DLBCL-SLFN11表达减低与逆转 EZH2抑制剂 HDACi 表观遗传学与免疫监控 DNA甲基化与T细胞耗竭 PD1抑制剂联合DNMTi增强 免疫活化作用 维生素维生素C可以增强可以增强TET2的活性的活性 TET2的丢失与肿瘤耐药也有关 TET2TET2敲除的肿瘤细胞在注射抗敲除的肿瘤细胞在注射抗PD-L1PD-L1抗体后 ， 肿瘤组织内浸抗体后 ， 肿瘤 。

8、组织内浸 润的润的CD8CD8细胞和细胞和CD3CD3细胞数量较野生型肿瘤组织有所减少细胞数量较野生型肿瘤组织有所减少 抗坏血酸（抗坏血酸（AAAA）可以增强）可以增强TET2TET2的活性并且降低的活性并且降低DNADNA甲基化的水甲基化的水平平 ， AAAA可以激活可以激活SMAD1SMAD1（一（一 种抑癌基因）的表达种抑癌基因）的表达 ， 联合联合AAAA和化疗可以增强肿瘤细胞对化疗的敏感性和化疗可以增强肿瘤细胞对化疗的敏感性 TET2的丢失抑制的丢失抑制PD-L1免疫疗法的疗效免疫疗法的疗效 TET活性 甲基化水平 SMAD1表达 接受接受CTLA4CTLA4 抑制剂抑制剂治治 疗后外周疗后 。

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标题：侵袭|3-侵袭性淋巴瘤的新药治疗-张薇