肝脂肪变性|大队列验证：亚洲核苷经治慢乙肝患者的肝癌预测模型 https://p0.ssl.img.360kuhttps://p0.s

编者按：使用核苷类似物 (NA)，如恩替卡韦 (ETV) 和替诺福韦 (TFV) 治疗，不能完全消除慢乙肝患者的肝癌发生风险。由于许多HBV流行地区的医疗资源有限，完善对于长期NA治疗获得病毒抑制患者的肝癌风险预测就很有意义。最近有研究开发CAGE-B评分 (基线肝硬化、治疗第5年的LSM和年龄指标) 和SAGE-B评分 (治疗第5年时的年龄和LSM)，用于预测接受ETV或TFV治疗至少5年的白种人慢乙肝患者的肝癌发生风险。然而，关于这些评分模型是否真正能预测正在接受长期NA治疗的亚洲患者的肝癌发生风险还不确定。
近期，韩国研究者在Cancers上发表的一项研究在大量长期接受ETV或TFV治疗的亚洲患者中验证了CAGE-B评分的临床应用价值，为肝癌监测策略的重新评估提供基础，有助于未来对肝硬度测量的前瞻性验证研究。

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研究方法
回顾性纳入2009年1月1日至2015年12月31日韩国两所大学医院接受ETV或TFV治疗大于5年的慢乙肝患者。收集基线和治疗5年后的临床信息、实验室参数和LSM。
疗效指标是NA治疗超过5年的肝癌发生，比较肝癌患者和无肝癌患者之间的特征。计算每个患者的CAGE-B和SAGE-B评分。此外，还计算比较了AASL、CU-HCC、GAG-HCC、PAGE-B、mPAGE-B和REACH-B评分。
亚组分析包括在研究期间没有改变NA方案继续接受ETV或TFV治疗、男性、基线和治疗5年后发生肝脂肪变性的患者。采用ROC曲线评估各种肝癌预测模型的性能。
【 肝脂肪变性|大队列验证：亚洲核苷经治慢乙肝患者的肝癌预测模型】患者特征
该研究队列最终纳入接受ETV或TFV治疗的慢乙肝患者1557例，其中接受ETV治疗占55.7% (868例)，TFV治疗占44.3% (689例)。
研究结果
1 与无肝癌组相比，肝癌组的年龄较大、肝硬化较多、基线LSM值较高
中位随访93个月 (IQR 73-119)，3.7%患者 (57例) 在研究期间发生肝癌。与无肝癌组相比，肝癌组的年龄明显较大 (51 vs. 46岁；P = 0.002)，肝硬化较多 (75.4% vs. 25.9%；P < 0.001)，基线LSM值较高 (17.9 vs. 7.3 kPa；P < 0.001)。无肝癌组接受TFV治疗的患者比例明显高于肝癌组 (45.1% vs. 22.8%；P = 0.001)。
在治疗5年后，肝癌组的LSM值和AST水平显著高于无肝癌组 (P < 0.05)，而中位血小板计数较低 (1.44 × 105 vs. 1.90 × 105 /mm3；P < 0.001)。两组间5年发生HBeAg血清学转换或HBV DNA检测不到的患者比例无显著性差异。

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基线和NA治疗5年后的队列特征
2 CAGE-B评分预测长期核苷治疗亚洲慢乙肝患者的肝癌发生风险的性能良好
根据计算出的CAGE-B和SAGE-B评分，将患者分为三组。高CAGE-B评分组的肝癌发生率明显高于中度或低CAGE-B评分组 (P < 0.001)。同样，根据SAGE-B评分，肝癌的发生率显示出显著的三个分层。

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CAGE-B和SAGE-B评分预测肝癌发生风险的Kaplan-Meier分析(A)CAGE-B(B)SAGE-B风险组
ROC曲线分析显示CAGE-B评分的AUC显著高于SAGE-B评分(0.78 vs. 0.71，P < 0.001)。

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(A) CAGE-B和(B)SAGE-B评分预测肝癌的ROC曲线
为亚洲队列开发的一些预测模型也显示出了高性能，AASL、CU-HCC和GAG-HCC的AUC分别为0.79 (0.72-0.85)、0.77 (0.72-0.82)、0.79 (0.74-0.85)。这些预测模型的AUC与CAGE-B模型的AUC无显著性差异 (P > 0.05)。而PAGE-B、mPAGE-B和REACH-B的AUC均低于CAGE-B评分。AASL、CU-HCC和GAG-HCC的敏感性和特异性与CAGE-B相当。不同预测模型的阳性预测值和阴性预测值具有可比性。

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不同肝癌预测模型预测肝癌发生的ROC曲线

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肝癌预测模型的性能特征
3 亚组分析
3.1 未改变治疗方案的患者
在1557例患者中，83.2% (1295例) 接受 ETV或TFV治疗的患者在整个研究期间未改变NA方案。CAGE-B评分预测这些患者肝癌风险的AUC为0.81 (95%CI，0.73–0.88)，显著高于SAGE-B、PAGE-B、mPAGE-B和REACH-B，但与AASL、CU-HCC、GAG-HCC无显著差异。然而，比较有最高AUCs的CAGE-B 和AASL两个模型时，CAGE-B评分在三个风险组之间显示了更好的差异性。此外，CAGE-B评分在预测ETV治疗组和TFV治疗组的肝癌方面都表现良好。

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各亚组患者中肝癌预测模型的预测性能

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(A) CAGE-B、AASL和GAG-HCC评分预测未改变治疗方案的患者肝癌风险的ROC曲线；(B) 根据CAGE-B评分评估未改变治疗方案的患者肝癌发生风险的Kaplan-Meier分析
3.2 男性患者
993例男性患者GAGE-B评分的AUC值比GAG-HCC的高。然而，与整个队列的结果相似，CAGE-B、GAG-HCC、AASL和CU-HCC之间的差异无统计学意义。CAGE-B评分对男性患者的预测能力均高于PAGE-B、mPAGE-B和REACH-B。

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CAGE-B和GAG-HCC预测男性慢乙肝患者的肝癌风险的ROC曲线
3.3 肝脂肪变性患者
控制衰减参数 (CAP) 值 > 238 dB/m则认为患者为肝脂肪变性。研究发现，基线和治疗5年分别有10% (155例) 和36.4% (567例) 的患者发生肝脂肪变性。在基线肝脂肪变性患者中， 8个肝癌预测模型均未发现统计学差异。在治疗5年的肝脂肪变性患者中，CAGE-B评分的AUC为0.78 (95%CI，0.67–0.90)，明显低于亚洲人群的预测模型 (AASL、CU-HCC和GAG-HCC)。该亚组中AASL、CU-HCC、GAG-HCC的AUC具有统计学可比性。特别的是，CU-HCC评分比AASL评分表现出更好的鉴别能力。

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CU-HCC和AASL评分评估NA治疗5年肝脂肪变性的慢乙肝患者肝癌风险的Kaplan-Meier分析
肝霖君有话说
预测长期接受NA治疗的慢乙肝患者的肝癌，有助于完善肝癌监测策略。该研究显示在接受ETV或TFV治疗的亚洲患者中，无论治疗方案、性别或肝脂肪变性，CAGE-B评分均能以可接受的准确性预测肝癌的发生率。现有的预测模型显示出与CAGE-B评分相当的预测能力，可在资源有限的情况下使用。随着肝癌预测模型的不断改进和完善，希望能有更简单易行的模型更广泛的运用于临床工作中，指导越来越多的初治和核苷经治慢乙肝患者进行肝癌的监测和预防，从而提升对肝癌的早期早治，最终降低肝癌的发生和死亡风险。
参考文献：Lim J, Chon YE, Kim MN, et al. Cirrhosis, Age, and Liver Stiffness-Based Models Predict Hepatocellular Carcinoma in Asian Patients with Chronic Hepatitis B[J]. Cancers (Basel), 2021, 13(22).