寻找ALK肺癌靶向药的最后一张王牌最后一张王牌 _靶向

最后一张王牌(寻找ALK肺癌靶向药物的最后一张王牌)
ALK抑制剂的更大缺点是耐药性。为了突破耐药性，ALK抑制剂已经研发上市三代。
之一代ALK抑制剂唑替尼克唑替尼是之一代ALK抑制剂的代表药物。它是由辉瑞公司在2009年研发成功的。2011年获准在美国上市，2013年在中国上市。对于中国患者来说，这种药物最重要的试验是大东亚地区的PROFILE 1029临床试验。本次试验的负责人是国际肺癌协会(IASLC)理事、《柳叶刀》杂志顾问委员、广东省人民医院副院长吴一龙教授。共有209名ALK阳性的非小细胞肺癌患者参加了这项试验，其中183名是中国人。前者采用克唑替尼，后者采用培美曲塞加铂类化疗。两组比较后，前者和后者的无进展生存期分别为11.1个月VS6.8个月，有效缓解率分别为88%VS46% 。
但服用克唑替尼1-2年后会出现耐药的问题，主要是由于EML4-ALK融合基因的突变，主要分布在L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、C1156Y、C1156Y的激酶区，其中G1269A突变率更高，L1196M称为守门员突变。由于时间和组织检测部位的不同，单个基因检测无法确认基因突变的类型，需要多次检测才能确诊。
【寻找ALK肺癌靶向药的最后一张王牌最后一张王牌】
对克唑替尼耐药的患者可以选择第二代ALK抑制剂。
第二代ALK抑制剂罗氏制药公司开发了阿来替尼，这是一种ALK抑制剂药物，药效比比佐替尼强10倍，更容易突破血脑屏障。2015年该药在美国上市，2018年获得中国进口许可，2020年起列入中国医保目录乙类。日本一项名为AF-001JP的临床试验表明，NSCLC患者服用300mg阿莱替尼21天后的客观缓解率达到93%，高于克唑替尼(60.8%) 。根据美国临床肿瘤学会公布的数据，阿莱替尼的无进展生存期高达20.3个月，克唑替尼仅为10.2个月。

Certinib是诺华制药公司开发的第二代ALK抑制剂。这种药物的无进展生存期为16.6个月，少于阿莱替尼。Certinib可将非小细胞肺癌脑转移患者的无进展生存期延长至10个月。这种药物的优势在于对C1156Y的抑制活性，而这种药物的劣势在于大部分药物服用后副作用很大，很多人会更换其他ALK抑制剂。

布里格替尼是美国Ariyade制药公司(现已被日本武田公司收购)研发的ALK抑制剂新药。2017年在美国上市，至今未在国内上市。中国患者只能通过香港和海外购买。这种药物更大的优势是可以强烈抑制ALK的L1196M突变，脑转移的NSCLC患者中位无进展生存期延长至15.6个月，之前未接受过脑放疗的患者无进展生存期甚至达到22.3个月。

恩他替尼由中国贝达药业及其控股公司Xcovery共同研发，2020年11月在中国上市。对于常见的G1202R突变，enzatinib的客观缓解率为33.3%，对于I1171和F1174突变，ORR为50%和71.4% 。客观颅内缓解率为54%，ALK阳性非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期为25.8个月。

第二代ALK抑制剂也存在耐药问题，耐药对应的激酶区基因突变比之一代更复杂，其中突变率更高的分别为G1202R/del、F1174X和L1196M 。
第三代ALK抑制剂由辉瑞公司开发的洛替尼是第三代ALK抑制剂的代表药物。劳拉替尼更大的优势在于突破了之一代和第二代ALK抑制剂的耐药性，例如其对第二代药物G1202R/del基因阳性患者的客观缓解率达到52% 。它将ALK基因阳性非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期延长至8.2个月。即使是ALK基因阴性的NSCLC患者，在服用劳拉替尼后，也可以获得30%的客观缓解率和5个月的中位无进展生存期。所以在服用这种药物之前，不需要进行基因检测。劳拉替尼的另一大优势在于对血脑屏障的突破:2016年ASCO年会上公布的实验数据显示，脑转移的NSCLC患者服用100mg qd的劳拉替尼后，CSF/血药浓度可达61 ~ 90%；二期临床资料显示，非小细胞肺癌脑转移患者颅内缓解率达到68% 。2017年，劳拉替尼获得FDA突破性药物资格，2018年，该药物获得FDA上市资格。

劳拉替尼被称为ALK抑制剂的最后一张王牌，但这张王牌也有一个永远无法理解的基因突变——l 1198 f 。戏剧性的事情发生了。吉非替尼可以完美解决L1198F基因的突变，最终患者可以正常使用吉非替尼。

寻找ALK肺癌靶向药的最后一张王牌 最后一张王牌

寻找ALK肺癌靶向药的最后一张王牌最后一张王牌