科研 | CLIN CANCER RES：来自超重或肥胖供体的FMT用于晚期胃食管癌恶病质患者( 四 )

据我们所知，这是第一次在晚期胃食管癌患者一线姑息化疗之前，使用健康肥胖供体的FMT进行随机对照试验。从这项初步研究中可以得出几个结论。首先，同种异体FMT不能改善饱腹感或恶病质相关参数。然而，通过探索性疗效分析，我们发现异体组的DCR更好，中位生存期更高（OS和PFS）。其次，我们观察到在FMT后12周内，同种异体组的肠道微生物群组成出现了显著且延长的变化（证实尽管接受了化疗，同种异体移植是可持续的）。在同种异体供体组中，我们无法确定与肿瘤结果相关的特定肠道细菌种类。这可能是由于样本量有限，再加上整个微生物生态系统转移对肠道微生物群组成和功能的多维影响。对于晚期胃食管癌，一线姑息化疗的反应存在异质性，生存率仍然很低， 5年生存率小于20%（32-35）。最初的假设是通过健康（非胰岛素抵抗）肥胖供体的FMT来调节微生物群，试图抵消癌症恶病质，从而提高治疗反应。与假设相反，在同种异体供体FMT组中，我们没有观察到任何恶病质相关参数的统计学显著变化。这可能是由几个因素造成的，包括：（1）患者遭受难治性恶病质，因此没有强有力的干预可以改变他们的代谢状态，（2）除低度系统炎症和治疗相关副作用外，其他因素对恶病质的影响大于供体FMT 。此外，一些基线特征可能影响主要终点，包括两组吞咽困难和既往癌症相关手术之间的分布。值得注意的是，我们的假设基于之前的研究，表明恶病质与各种癌症类型的PFS和OS降低以及毒性增加相关。然而，最近发表的一项关于晚期胃食管癌患者生存和恶病质之间关系的研究结果表明，化疗的反应和晚期胃食管癌的生存取决于恶病质以外的因素。尽管我们没有发现干预对恶病质特征的任何影响，但我们对反应和生存的探索性分析结果有利于同种异体组。在接受CAPOX或双重化疗的晚期胃食管癌患者中，同种异体组的生存率也高于历史数据。在这方面，观察到的DCR和PFS的改善表明，使用肥胖供体FMT（重复）治疗可能有利于晚期胃食管癌患者。重要的是，两组间与CAPOX（恶心/呕吐、厌食、神经病变）相关的常见AEs的发生率相似。肠道菌群可通过免疫调节、代谢等多种机制直接或间接影响化疗的药理作用。为了扩大我们对肠道微生物组的作用及其与同种异体组肿瘤预后的相关性的理解，我们调查了干预、炎症和血浆代谢物之间的潜在联系。然而，没有发现已知的与肿瘤进展相关的促炎细胞因子的差异，也没有发现可能解释两组之间反应差异的特定代谢物。我们需要承认一些局限性。首先，我们的主要终点是饱腹感，这通常在食管癌患者中发生改变，导致摄入不足，在某些情况下还会出现恶病质。然而，这是一种主观的结果测量，并不总是与恶病质相关。因此，我们评估了其他与恶病质相关的参数，包括：身体组成，细胞因子和摄入量，这些参数在干预组和安慰剂组之间没有显示任何差异。其次，我们的研究没有发现反应率或生存率的差异。然而，尽管可能动力不足，同种异体组的中位生存期数值较高，这值得在更大的II期试验中进行进一步研究。第三，尽管微生物组分析显示，在同种异体FMT后，微生物组组成发生了显著变化，但我们没有确定特定的微生物或微生物组介导了同种异体组的有益肿瘤结果。在这方面，有必要强调的是，细菌并不是肠道中唯一存在的微生物，而是与真菌、单细胞寄生虫和噬菌体共存，本研究未对此进行研究。因此，多界分析（例如，病毒、噬菌体、寄生虫等。）是必要的，以排除其他成分的肠道微生物群，包括＞60%的粪便，可能解释了肥胖供体FMT对反应和存活的有益影响。此外，肠道微生物群产生的蛋白质和代谢物的类型和丰度不仅取决于其组成，还取决于微生物群落成员之间形成的生态网络以及宿主微生物之间的相互作用（例如，共同代谢物；ref. 41）。第四，在本研究中，自体组患者接受了来自自身粪便的FMT ，尽管研究表明自体FMT也可以改变宿主代谢。未来的研究可以选择将受试者在化疗中进行FMT或不进行FMT的细分。最后，在同种异体组中，有益的肿瘤结果可能是通过调节宿主的先天和适应性免疫系统引起的。在我们的研究中，我们没有对肿瘤免疫微环境或体循环中不同免疫细胞亚型进行广泛的分析。结论