癌细胞|厦大肝癌研究登《细胞》：一作中途离世，捐献遗体用于医学研究癌细胞

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梦晨萧箫发自凹非寺量子位报道 | 公众号 QbitAI
号称“癌中之王”的肝癌研究，终于又有了重大突破！
肝癌早期不易察觉，恶化过程极其迅猛，到了晚期很难有效控制，死亡率居高不下。
最近，厦门大学一项发表在顶级期刊《细胞》的论文，揭示了驱动肝癌起始的重要机制，对发现与鉴定早期肿瘤有重要临床价值。
但这则重要进展背后，还有一个令人唏嘘的故事——
论文的作者之一博士生刘清许，没能看到文章发表就不幸离世。
这项研究的起始与多个重要发现，均由刘清许同学承担完成，为向他致敬，也为悼念，研究的参与人员一致决定将他的名字放在共同第一作者的最前面。
研究成果：解释早期肝癌征兆
肝癌的发作过程非常痛苦，著名演员吴孟达，就是因体检时查出肝癌时癌细胞已扩散，治疗无效不幸去世。
越早能通过早期症状诊断出肝癌，治疗的成功率也就越大。
厦门大学这项研究，发现肝癌早期病灶中普遍存在一种叫糖原(Glycogen)过度累积的现象。
可以说是打破了学术界对肿瘤代谢的已有认知。
普通细胞主要通过有氧代谢从葡萄糖中获取能量。
之前通常认为肿瘤细胞的快速繁殖会造成细胞“缺氧” ，肿瘤细胞会转向无氧代谢。这样的异常代谢方式被称为瓦博格效应（Warburg effect）。
德国科学家瓦博格因此发现获得1931年的诺贝尔奖。
瓦博格当时推测这种代谢方式的转变是癌症产生的原因。不过学界后来对此也有一些争议，认为瓦博格效应更可能是癌变的结果，而不是原因。
厦门大学这次研究却发现，早期癌变开始后，癌细胞更多是把葡萄糖以糖原的形式在细胞内存储起来，而不是像瓦博格的理论那样大量分解掉获得能量。
简单来说，癌细胞会把更多食物储藏起来，而不是当场吃掉。
糖原本来是人体储存葡萄糖的一种正常形式，但癌细胞将过量的糖原积累起来会发生液-液相分离（LLPS ， Liquid-Liquid Phase Separation）。
更进一步， LLPS会造成抑制癌症的信号通路Hippo通路失去活性，导致肝脏组织快速增生。
而该团队的早期另一项研究曾发现， Hippo通路失去活性的3个月内，肝脏会增大10-15倍， 4-5个月内100%产生肝癌。
两项研究成果结合起来，也就是揭示了驱动早期肝癌发生发展的致病机理。
不过，目前由于没有合适的标记物来标记和分离肿瘤细胞，因此对Hippo通路失活的具体机制做进一步研究很有挑战性。
这也是团队下一步的研究方向。
灵感：糖原存储加速小鼠肝癌进程
这项研究的发现，得益于研究人员在分析小鼠体内肝脏肿瘤切片时，发现大肿瘤的糖原存储竟然明显小于小肿瘤的糖原存储。
这就引起了研究人员的兴趣。
他们同时也分析了人的肝细胞癌，发现糖原含量只在第一阶段（早期）有明显增加，在晚期的时候就会显著减少。
为了确认这一情况，研究人员用了不少小鼠进行实验，将它们各个阶段的肝脏取出用于分析。
一方面，需要获得由于糖原聚集+液-液相分离导致Hippo信号通路失活的小鼠，确认糖原聚集&液-液相分离会明显导致肝脏肿大。
健康的小鼠体内会有糖原分解酶G6PC、PYGL ，以及抑制癌症的Hippo信号通路（包含WW45 ， Mst1/2 ，Lats1/2），如果它们发生突变，就会导致体内糖原明显累积、以及产生癌变。
研究人员会首先通过杂交等方法，获得一些糖原分解酶G6PC和PYGL、以及Hippo信号通路重要蛋白WW45缺失的小鼠。
从下图中小鼠的肝脏来看，在G6PC和WW45两种物质同时缺失（△Alb）的情况下，肝脏会由于糖原聚集发生明显的肿大。
同时， G6PC和PYGL的单独缺失，也会对肝脏重量造成影响。