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1474年，恩里克四世去世，而胡安娜已嫁到葡萄牙。于是，伊莎贝拉就顺利地继承卡斯蒂利亚-莱昂王国的王位。而葡萄牙国王阿方索五世坚持认为，卡斯蒂利亚-莱昂王国的王位该由自己的王后胡安娜继承，于是，双方爆发了继承权之战。最终，伊莎贝拉依靠夫家阿拉贡王国的力量支持，经四年的战争，而击败了胡安娜-葡萄牙一方。葡萄牙国王阿方索五世被迫签署瓦什和约，放弃对卡斯蒂利亚-莱昂的王位要求，使得伊莎贝拉的王位得到巩固。1479年，伊莎贝拉的丈夫费尔南多继承了阿拉贡的王位。于是，卡斯蒂利亚-莱昂王国与阿拉贡王国形成了统一王权，成为了共主联邦（两国仍有独立的议会，法律、税收），奠定了如今西班牙疆域的基础。1492年，伊莎贝拉亲率大军攻克摩尔人（北非阿拉伯人）的重镇格拉纳达，彻底终结了阿拉伯人在伊比利亚半岛近八百年的统治。同年，伊莎贝拉资助了哥伦布航海，开启了西班牙的大航海时代。

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假使伊莎贝拉没有抗拒其王兄恩里克四世为其安排的婚姻，卡斯蒂利亚-莱昂王国就可能与葡萄牙王国形成共主联邦。但同时期的阿拉贡王国实力也并不比葡萄牙弱，甚至还要更为雄厚，其疆域不止包括今西班牙东北部及其附属岛屿，还包括今意大利的萨丁岛、西西里岛、那不勒斯等地，为地中海的海上霸权强国。

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