成军教授：抗HBV治疗中的耐药问题与新药研发慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗中

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慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗中，耐药问题是一直以来备受关注的问题，而近年来随着认知的不断提高、药物的不断研发，这一问题是否有所改观呢？在“中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2015年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会”期间，《国际肝病》特别邀请首都医科大学附属北京地坛医院副院长成军教授为我们介绍HBV变异对患者治疗及预后的影响与应对措施，以及cccDNA的研究进展。

《国际肝病》：近年来对基因变异话题的关注有所减少，耐药问题是否已经解决了？

从1999年临床使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎开始，核苷（酸）类似物耐药问题就十分突出。近年来对基因变异关注较少，主要原因有：①药物越来越好，耐药比率越来越低。②无论何种类型耐药，只要按照耐药位点不重叠的原则进行联合抗病毒治疗，绝大部分可以很好解决。③对耐药的认识有了很大进步。既往治疗中病毒载量在下降后又升高，且ALT也升高，甚至出现疾病波动。但是现在对耐药发生的警惕性较高，如果观察到HBV DNA的突破，此时甚至可以不进行耐药检测而尽早联合治疗，可避免病毒突破，阻止肝炎活动及加重。这也是临床治疗水平提高的表现。

《国际肝病》：目前，对于慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗是否需要常规检测基因变异？

抗病毒治疗中要求患者每3个月检测HBV DNA载量及ALT水平。如果ALT正常，HBV DNA无法检出（采用敏感技术），此时不需要耐药检测。如果依从性好且用药比较规范，但患者HBV DNA载量又恢复阳性时要高度怀疑存在耐药，应进行耐药的检测。现在的耐药检测方法很多，如直接测序、焦磷酸盐测序、INNO-LiPA等。进口及国产的试剂也逐步得到CFDA的批准，虽然这些检测方法的敏感度及适用范围不同，但是目前都能满足临床对耐药检测的要求。

《国际肝病》：HBV变异除导致其生物学特征，还常引起其致病性改变而影响患者预后，目前在这方面是否有进一步的研究？

HBV变异主要的临床后果，主要是HBV DNA载量升高引起炎症活动，导致疾病进展。HBV基因组的ORF是相互重叠的，如果在逆转录酶区发生基因突变，可能影响到其他蛋白的表达，如导致前S/S区的改变，可导致免疫逃逸及肿瘤发生，这方面有一些学术的研究。对于病毒突破及耐药，采用耐药位点不重叠原则的联合抗病毒治疗可以取得较好疗效。

《国际肝病》：临床上应该如何治疗才能降低这部分患者的肝硬化和肝癌风险？

众所周知，肝硬化及HCC的风险与HBV DNA载量是密切相关的。HBV DNA载量较低的患者，最终进展为肝硬化及HCC的概率是较低的。经过有效抗病毒治疗，病毒载量控制较好的患者，肝硬化及HCC的发生更少。各类研究均显示，控制HBV载量到无法检出水平是预防肝硬化及HCC最好最重要的措施。

《国际肝病》：目前没有任何抗病毒药物能够进入细胞核清除核内的HBV cccDNA，而cccDNA是当前抗病毒治疗后容易复发的根源，请您谈谈目前对于cccDNA最新的研究进展？

因为对cccDNA没有直接抑制作用，核苷（酸）类似物只能抑制但不能清除HBV。HBV的复发也是因为cccDNA。cccDNA是共价闭环DNA，是HBV DNA与组蛋白及HBV的一些蛋白（核心抗原、X抗原）结合形成的致密结构，其半衰期可长达十几年。目前还没有药物可进入细胞核直接作用于cccDNA。目前HIV及HCV药物的研发已进展得很好，现在很多研究及资源集中在慢性乙型肝炎抗病毒治疗。目前抗cccDNA的药物最先被研究出来的时间仍不确定，但我们抱有很大的信心。我个人认为，针对cccDNA靶点的药物将在3至5年内出现。在新药出现前，应告诉患者要坚持抗HBV治疗，维持HBV DNA低于检测下限及ALT正常，这也是目前抗HBV治疗能取得的最好效果。如果有能清除细胞核内cccDNA的药物及方法出现，将是抗HBV治疗的重大突破，我们也希望这一天早日到来。

《国际肝病》：请您谈谈参加此次盛会的感想？

这次会议是中华医学会感染病学分会和肝病学分会组织的两年一次的全国肝病学大会。讨论交流的范围也是非常广泛的。两个学会也推出了中国慢性乙型肝炎及慢性丙型肝炎的防治指南。慢性乙型肝炎，慢性丙型肝炎及其他非感染性肝病是我国的一个主要病种。我们需要加强这方面的学术交流，提高广大肝病工作者的理论及实践水平，为广大的肝病患者造福。