吸烟可引起癌旁正常肺组织基因组突变吸烟及空气污染是目前全球面临的两个主

吸烟及空气污染是目前全球面临的两个主要公共健康问题，均可引起人体基因组突变而导致疾病发生。全球每年有182万新发肺癌病例，死于肺癌者达159万人。85%的肺癌是由吸烟所引起，空气污染则每年引起22万新发肺癌病例。为揭示肺癌发生的机理，研究人员往往利用癌旁正常肺组织作为对照，剖析肺癌基因组发生的异常。但是，癌旁正常肺组织同样暴露于吸烟及空气污染之下，是否也发生基因组突变，迄今未被关注。

中国科学院动物研究所周光飚研究组利用“正常对照-癌组织”配对的方法，对11例肺腺癌病人及3例肺鳞癌病人的癌旁正常肺组织及对应癌组织进行全基因组测序，然后将数据与正常人基因组序列、单核苷酸多态性数据库进行比对，并排除由于测序质量不佳造成的误差，发现了仅存在于正常肺组织而不存在于癌组织的突变。利用聚合酶链反应产物测序，研究人员验证了这些仅发生在正常对照肺组织的突变（见图），并将之称为配对正常对照（counterpart normal control, CNC）基因组变异。他们进一步分析了美国癌症基因组图集（TCGA）数据库中的513例肺腺癌、478例肺鳞癌病人全外显子组测序的结果，找到了只存在于正常对照组织中的基因突变。在肺腺癌患者，正常对照组织的外显子每100万个碱基中存在0.27个突变，每例标本含有5.3个基因突变；肺鳞癌患者正常对照组织的外显子平均每100万碱基中存在0.57个突变，每例标本含有7.8个基因突变。在肺腺癌及鳞癌病人的正常对照组织中，C:G→T:A的碱基替换比例最高，是烟草致癌物甲基硝基亚硝基胍(MNNG)引起的基因组疤痕，从另一个角度说明环境因素在肺癌发生发展过程中的重要作用。一些基因的突变与病人预后较差相关，而另一些基因突变则与病人预后较好相关。这说明，在吸烟者的癌旁正常组织中同样存在基因组突变，当突变继续累积就可能形成新的肿瘤病灶，因此肺癌很有可能是多克隆起源的。

相关研究成果分别发表在 Oncotarget 和中国工程院院刊 Frontiers of Medicine 上。该项目得到国家自然科学基金杰出青年科学基金、精准医学研究国家重点研发计划、中科院“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”战略性先导专项等的支持。

仅见于癌旁正常肺组织的基因突变。左为肺腺癌、右为肺鳞癌病人癌旁正常肺组织发生的经测序验证的突变

来源：中国科学院动物研究所