药明康德刘奕志：画龙点睛之笔，“中国智造”白内障疗法大放异彩

▎药明康德/报道
对光明的渴望与对黑暗的恐惧，似乎是人类与生俱来的本能。全球半数以上患者因白内障而致盲，手术是他们重获光明的最大希望。中山眼科中心刘奕志教授，无疑是中国白内障手术体系的领军人物之一。 30余年的外科生涯中，他带领团队每天平均为60-70位患者完成手术，至今已让超过20万例白内障患者重新擦亮视野与人生，他也因此被同行称作“刘一刀” 。
今日，第12届“药明康德生命化学研究奖”在北京揭晓，刘奕志教授凭借创建新型白内障治疗方法获得杰出成就奖。 30余年来，他不仅开创了适合中国老年性白内障的微创超声乳化核心技术，使国内百万老年人口手术率提高9倍，复明率翻倍并接近100%；更历经18年艰辛研究，推出了被《Nature Medicine》誉为年度全球突破性进展的婴幼儿晶状体干细胞疗法，成为再生医学的重磅成果。让我们走近刘奕志教授的团队，了解他们攻克一个又一个白内障手术发展里程碑的道路。

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刘奕志教授1984年毕业于中山医科大学临床医学系， 1992年跟随导师李绍珍院士开展白内障的诊治与研究工作。至今从事白内障防治工作32年，现任中山眼科中心主任、亚太眼科学会常务理事，创建中国新型白内障防治体系；曾获得何梁何利科技进步奖、中国青年科技奖等重要奖项。
晶状体原位干细胞疗法：再生医学神来之笔
针对婴幼儿白内障患者的晶状体干细胞疗法，可谓再生医学应用于眼科疾病的画龙点睛之笔。这神来之笔原本基于刘奕志教授超越时代的创意，而将这个细心大胆的想法最终应用于实践，则耗费了整整18年。 “过去很多人认为先天性白内障完全由遗传因素决定，也很少有人想过利用晶状体干细胞原位再生，但我总希望能尝试不一样的手术方式。正是在长期晶状体细胞实验中，我们发现有的再生细胞透明，有的则异常浑浊。因此我认为即使是先天性白内障患儿，也不见得细胞与基因存在百分之百的致命缺陷，关键不在于‘种子’ ，而在于‘种子’成长的环境。 ”
“如果没有无数次手术的临床经验，我恐怕也很难发现晶状体具有干细胞的再生潜力。过去数十年时间里，我们发现老年人晶状体再生能力很弱；而青少年尤其是婴幼儿患者术后却几乎百分之百复发，还有可能引起继发性青光眼和高度近视漂移，所以不能简单粗暴地搬用老年白内障手术模式。而眼科界也一度认为青少年白内障复发是一种负面现象，巴不得在手术中尽量清除其原有晶状体结构；但转念一想，这不正说明了晶状体干细胞强大的再生能力吗？尤其对于新陈代谢旺盛、生命力强大的婴幼儿，是否有可能让干细胞从野生的杂乱无章式填充，变为正常生长并恢复基本视力呢？”
刘奕志教授团队通过研究发现，晶状体上皮干细胞生成能力随年龄增长而衰退，婴幼儿晶状体赤道部上皮干细胞数量较多，可高表达眼部发育的关键因子Pax6和Bmi1 ，受外伤或手术刺激后能增殖。传统手术过程破坏了晶状体周边的囊袋完整性，因此术后不规则、病理性、无功能的晶状体再生组织，会破坏人工晶状体居中和视轴区透明性，从而影响儿童的视功能发育。经过18年的艰辛探索，刘奕志教授团队终于解决了手术中的两个关键问题：正确定位每位患者眼部的干细胞集中之处；营造良好的干细胞构建和再生微环境。
【药明康德刘奕志：画龙点睛之笔，“中国智造”白内障疗法大放异彩】“上世纪末，再生医学和干细胞研究还在起步阶段，相关的手术设备和实验条件也非常有限，因此项目进展历经许多停顿与反复。后来在基金支持下，我们不断采纳全球最新的基础科研成果，终于认清了晶状体干细胞的机制。 ”至今该手术已成功在数百名先天性白内障患儿眼部实施，术后患儿一般6-8个月就能长出透明晶状体，虽然较正常晶状体略薄但具备基本视觉功能，且术后炎症、高眼压等副反应发生率降低20倍以上。分页标题

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▲ 刘奕志教授进行食蟹猴晶状体干细胞疗法实验
突破禁区：微创超声乳化手术本地化+国际化
其实除了开拓性的最新再生医学成果，刘奕志教授团队也开创了国内老年性白内障手术的核心技术。作为眼球中唯一具有光线调节能力的双面凸透镜组织，晶状体会因外伤、辐射、遗传、老化等多种原因，发生代谢紊乱、蛋白质变性、浑浊，并从而导致白内障，而白内障也是世界三大致盲眼科疾病中（另两种为青光眼、糖尿病并发眼病）发病率最高的。 “因为人口基数大，中国、印度两国白内障患者人数最多，其中主要还是老年患者。上世纪80年代初，中国白内障病人还无法进行手术，只能佩戴高达2千度的眼镜。之后硅胶、丙烯酸制作的人工晶状体相继出现，但中国整体眼科手术水平还不高，全国每年因白内障患者超过40万，而2万眼科医生完成的手术数量不足16万。 ”
直到刘奕志教授开创出适合中国患者病理特点的“微创超声乳化”手术体系，这种局面才有了根本改观。 1992年，他与导师李绍珍院士率先引进该技术；该手术关键过程是将患者自身晶状体粉碎，再将人工晶状体植入。海外手术患者多为早期病人，而中国许多患者发现并接受手术时已发展为晚期白内障。中外患者病理特点的差异，使该手术曾一度被视为国内手术禁区。刘奕志教授在多年临床经验之上，大胆尝试全新手术切割手法，针对早期病人白内障为软核、晚期病人为硬核的特点，开发出“原位分块”刀法，不仅发表了中国学者原创的第一篇关于“微创超声乳化”论文，更使全新手术方法在国内被广泛采用。
“对于中国患者而言，该技术难点正是原有晶状体硬核切割。西方模式将患者整块晶状体软核进行粉碎，该模式可能伤害中国患者晶状体硬核周边的角膜等正常组织，造成严重并发症。于是我采用原位分块法，将患者眼内的白内障晶状体分块切割，各个击破式粉碎，可最大程度避免角膜伤害。 ”而“原位分块”技术至今仍是中国微创白内障超声乳化技术沿用的核心所在。
在这个基础之上，刘奕志教授更积极探索该手术体系中关键技术的革命性突破。传统微创手术粉碎患者原有晶状体，采用仪器前后震动模式，但仪器只在向前震动时才能有效做功。如何才能更好地提升粉碎效率，并且减少患者的手术时间？刘奕志教授想到了将仪器震动模式从前后反复改为左右反复式震动。 “这样的话，仪器在左右震动时都可有效做功，不仅减少能耗和手术时间，更可减少患者眼球受到的震动和伤害。我们基于这个临床需求设想，与医疗器械厂家合作，开发出了优秀的粉碎仪器，而今扭动旋转吸核模式已被全球多数国家的医院和厂家作为手术仪器采纳。 ”

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▲刘奕志教授团队组织西藏白内障手术志愿活动
培养外科生力军，打造全球眼科医学“火车头”
谈起医学研究的艰辛历程，刘奕志教授常常用好莱坞演员莱昂纳多的经历来鼓励后辈。 “莱昂纳多在上世纪末因主演《泰坦尼克号》而一夜成名，但直到2016年才获得奥斯卡奖。 ‘小李子’18年拼搏的起点与终点，与我们的‘晶状体干细胞’项目几乎重合。成功往往只属于少数人，如果每个人都能轻易领悟的，不会是洞见；每个人都能轻易实现的，就是平常的项目。提出创意只是起点，还要证明它是有用的、真实的、有临床价值的；你要愿意去研究、想出研究的方法、向大众呈现出成果，并且证明这个成果有足够的价值。研发项目的每一步环环相扣，要看得到未来，更要承受得住挫折。 ” 分页标题
刘奕志教授之所以重视给予年轻人足够的机会和鼓励，正是着眼于培养眼科和整个外科领域的生力军。他发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇最新论文写道，目前只有5%的外科手术由35岁以下的年轻医生主刀，因此未来应更加积极推进分级诊疗制度，让全国医疗资源分配更高效，让不同年龄层的临床医生最大程度提升能力水平。至今刘奕志教授团队已培养40余名研究生，有多人荣获“杰青”、“优青”等称号，并以我国重大致盲眼病为导向，搭建了多个国际化团队平台。
培养年轻人，其实只是刘奕志教授打造眼科临床医学“国家队”、甚至引领全球眼科医学“火车头”计划的一部分。中山眼科中心近年吸引亚太眼科（APAO）总部永久落户在中山眼科中心，这是第一个总部设在中国大陆的国际医学组织，包含亚洲19个国家的眼科学术组织。刘奕志教授希望未来中山眼科中心能够创造更多冲金点，在眼科学不同领域实现多点领跑，打造有国际影响力的一流眼科中心。
对于眼科学和眼病外科手术未来的发展方向，刘奕志教授认为最关键的要点不局限于某项具体科技，而在于第一时间引入生命科学各个领域、甚至跨界科学的最新成果，并与临床医学紧密结合，从而产生具有革新性意义的创意和灵感，让自己的科研团队一直立于领先地位。 “在没有人看见的时候，你却能够描绘出一幅前景广阔的蓝图，坚持下去做出成果，这就是临床医生和科学家能够不断为患者带来新药物、新疗法的终极之道。 ”