脑科学新闻|清华鲁白/郭炜团队发表系列文章报道原创抗体药治疗重大神经疾病

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清华大学药学院的鲁白教授和郭炜博士团队成员于5月23日在生物医学1区杂志《Theranostics》 (2018 IF: 8.063)上发表论文，报道了一种针对神经退行性疾病的新策略，并基于该策略研发了一款原创抗体药，尝试治疗最具挑战的人类疾病：阿尔茨海默病(AD) 。
01
AD治疗新策略
近年来，研究人员在阐明AD等神经退行性疾病的发病机制方面取得了很大进展。然而，这种基础研究的进展并没有转化为有效的缓解疾病（disease-modifying）治疗手段。以AD为例，近年药物研发聚焦于降低或去除病原毒素（例如Aβ或tau），然而所有这些药物在临床研究中都失败了。严酷的现实迫切要求新的AD治疗策略。

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近日，清华大学药学院的鲁白教授、郭炜博士及其团队成员在治疗学杂志《Theranostics》上发表论文，报道了一种新的AD治疗策略，聚焦于AD疾病发展过程中较晚的病理生理学（pathophysiology），而非过早发生的病理学（pathology）。 AD大脑中的一个主要病理生理学特征是突触的丢失以及随后的神经元死亡。鲁白教授团队长期研究证明，脑源性神经营养因子(BDNF)及其受体TrkB是脑内突触可塑性和神经元存活的最重要的调控分子之一。因此，该论文提出通过激活TrkB及其下游信号通路来修复突触并阻止神经元死亡，以达到治疗AD的目的。
02
TrkB激活型抗体通过突触修复和神经保护治疗AD
在迄今为止研究的所有分子中， BDNF-TrkB信号通路可能是 “突触修复和神经保护”策略的最佳靶点，因为它在促进突触传递/可塑性/生长以及增强神经元存活等方面具有显著效果。然而， BDNF本身的3个特征使其难以成药：1）药代动力学极差，在血中活性仅维持1-2小时；2）BDNF蛋白分子具很强的粘性，在体内难以扩散; 3）除了激活TrkB以外， BDNF还能激活另一受体p75NTR ，而该受体功能与TrkB恰恰相反，能介导神经元死亡和突触抑制。因此，几十年来Genentech, Amgen等大药企将BDNF本身开发成药的努力都失败了。鲁白团队近来开发出了一种能特异性激活TrkB ，而不激活p75NTR的抗体AS86 。一方面， AS86具有和BDNF类似的TrkB介导的信号转导和生物学功能特征；另一方面， AS86克服了BDNF作为药物的各项缺陷，抗体药物在药代动力学、扩散能力以及特异性上都表现非常突出。

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该研究使用AD小鼠模型APP/PS1开展了严格的体内药效试验。首先他们检验了AS86是否能够真正进入大脑并激活药物靶点TrkB ，研究发现AS86通过尾静脉给药，可显著激活海马区TrkB及其下游信号，其在血液和脑组织的半衰期长达6天以上，给药2周后脑内还能维持最高剂量的30% 。在APP/PS1小鼠的药效实验中，两周一次进行AS86的长期尾静脉给药，给药5个月后能够挽救AD小鼠的”新物体识别”记忆缺陷， 6个月后显著改善AD小鼠的空间记忆损伤。组织学检测发现AS86能够增加AD小鼠突触小泡蛋白的密度。值得注意的是， AS86并不能减缓Aβ病理发展，因此突触修复和神经保护才是AS86的核心作用机制。总之，该研究展现出了TrkB激活型抗体AS86在AD治疗中的潜力，同时也提示该抗体药物和清除Aβ的药物联用可能会达到更好的疗效。
清华大学药学院鲁白教授和助理研究员郭炜博士为文章的共同通讯作者，课题组博士研究生王书丹为文章的第一作者，其他作者有课题组的博士生姚虹洋、徐艺华、张雯和刘航；同济大学医学院及同济医院的黄莺教授和郝芮博士是文章的重要合作者。
值得一提的是，鲁白教授和郭炜博士团队还在神经疾病领域重要期刊《Neurobiology of Disease》上发表另外两篇论文，详细阐述了TrkB激活型抗体的研发过程，及其分别在运动神经元退化疾病及脑卒中治疗中的潜在应用。分页标题
03
TrkB激活型抗体的研发过程及其在运动神经元退化疾病中的应用
ALS（肌萎缩性脊髓侧索硬化症，渐冻症）是恶性程度最高的神经退行性疾病，确诊后生存期通常只有2-5年， BDNF重组蛋白曾被寄予厚望，但因为上述成药性的缺陷，最终在过去的ALS临床试验中惨遭失败。鲁白教授团队利用TrkB作为酪氨酸激酶受体是通过二聚化激活的特性，研制成TrkB激活型单克隆抗体。通过特性鉴定，在全面模拟BDNF的各种生物学功能的同时， TrkB抗体在成药性上远优于BDNF：其血液半衰期为几天到几周，而BDNF为几分钟；其在神经组织中能扩散几毫米，而BDNF会粘在原地；它能特异性结合和激活TrkB ，而不结合p75NTR 。此外，该抗体介导TrkB内吞降解速度与BDNF相比较慢，因此诱导TrkB激活时间更长。更重要的是，其中一些抗体结合TrkB表位不同于BDNF ，能够与内源性BDNF协同作用。在运动神经元损伤的体内和体外模型中，该抗体都能提高运动神经元的存活率。因此， TrkB激活性抗体有望成为治疗运动神经损伤乃至ALS的候选药物。

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04
TrkB激活型抗体在缺血型脑卒中治疗中的潜在应用
鲁白教授团队还尝试使用TrkB激活型抗体治疗脑卒中。脑卒中作为人类疾病的第二大杀手，每年影响了近2570万人，夺走了650万人的生命，其中超过一半的人死于缺血型脑卒中。迄今为止，针对缺血早期单一病理机制的神经保护剂药物在临床试验几乎全部失败。他们发现，在死亡脑卒中病人的大脑中，除了细胞凋亡，程序性细胞坏死性（necroptosis）也是神经元损伤的重要原因。因此，该团队验证了TrkB抗体是否对这两种神经元死亡机制都有拮抗作用。 BDNF曾经被尝试过用来保护脑卒中造成的神经损伤，但最终无法成药。由于TrkB激活型抗体的上述优秀特征，它也可能成为治疗缺血型脑卒中的潜在药物。该团队发现， TrkB抗体能够在体外模拟缺血/再灌注损伤的多种情况（包括氧糖剥夺（OGD）、谷氨酸毒性、氧化应激和营养剥夺）下阻止神经元死亡。在大鼠缺血/再灌注的体内模型中，该抗体能同时抑制细胞凋亡和程序性坏死，减小梗死体积和加快感觉运动功能恢复。他们还用人胚胎干细胞分化成运动神经元中，并证明该抗体同样能激活TrkB及其下游信号，并挽救OGD引起的神经元死亡，提示该抗体可能在人身上有类似作用。总之，该研究从体外到体内，从小鼠到人，全方位地证明了TrkB激活型抗体是一种能通过抑制细胞凋亡和程序性坏死两条通路，从而治疗缺血型脑卒中的潜在药物。

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参考文献：
1. Shudan Wang, Hongyang Yao, Yihua Xu, Rui Hao, Wen Zhang, Hang Liu, Ying Huang, Wei Guo*, Bai Lu*. Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for Alzheimer’s disease. Theranostics 2020;10(15):6854-6874. doi:10.7150/ thno.44165. （*通讯作者）
2. Wei Guo#, Keliang Pang#, Yanbo Chen, Shudan Wang, Heng Li, Yihua Xu, Fang Han, Hongyang Yao, Hang Liu, Vanessa Lopes-Rodrigues, Dang Sun, Jingyu Shao, Jianying Shen, Yang Dou, Wen Zhang, He You, Wutian Wu, Bai Lu*. (2019) TrkB agonistic antibodies superior to BDNF: Utility in treating motoneuron degeneration. Neurobiology of Disease. 132: 104590. （*通讯作者， #第一作者）
3. Fang Han, Xiaoming Guan, Wei Guo*, Bai Lu*. (2019) Therapeutic potential of a TrkB agonistic antibody for ischemic brain injury. Neurobiology of Disease. 127: 570–581. （*通讯作者）分页标题
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