内分泌时间|血脂难降，小心这些内分泌疾病作怪

在难治性和严重的高脂血症中，近 30% 为继发性高脂血症 [2] ，因此临床工作中需要排除继发性血脂异常的原因。
内分泌疾病如甲状腺功能减退、二型糖尿病、糖皮质激素过量、性激素过量等约占全部继发性高脂血症的 1/4 。已有研究表明，一些内分泌疾病可能引起糖耐量减低，但原发性内分泌疾病引起的继发性高脂血症尚未得到深入探讨。
本文将介绍内分泌疾病伴随的血脂异常，此类诊断大多数基于患者既往史和体格检查。必要时进行详细的实验室研究，以明确继发性高脂血症的诊断。

本文插图
外源性和内源性脂质代谢的示意图：包括内分泌疾病中受影响的相关酶和受体。 CETP — 胆固醇酯转运蛋白；IDL—中间密度脂蛋白；LDL-R —LDL 受体；SR-B1：清道夫受体；ABAC1—ATP 结合盒转运体 A1.（来源：Bu?dak ?, et al. Endokrynol Pol. 2019;70(6):511‐519.）
1. 甲状腺功能减退
甲状腺功能减退症患者的 TC 和 LDL-C 显著升高（超过正常值 30%）， TG 升高不明显。亚临床甲状腺功能减退症患者的血脂谱变化通常不明显。
血脂异常程度与 TSH 水平相关，一些研究表明，即使在甲状腺功能正常的患者中， TSH 水平与 TC、LDL-C 和 TG 呈正相关，与 HDL-C 呈负相关。
在显性甲减患者中，左旋甲状腺素治疗能改善血脂。另一方面，在亚临床甲减患者中，临床证据显示作用有限。
一般来说， TSH>10mIU/L 的患者，左旋甲状腺素对血脂异常的影响是显而易见的。然而，在左旋甲状腺素治疗过程中，由于基础值高，血脂可能无法恢复正常。
应该采用调血脂药。考虑到横纹肌溶解症的风险，在甲状腺功能恢复正常之前不建议使用他汀类药物进行降脂治疗。
2. 2 型糖尿病
一般来说，血糖控制不良的患者不坚持适当的饮食，在许多情况下，饮食中含有简单的碳水化合物和饱和脂肪。膳食脂肪由富含甘油三酯的乳糜微粒从肠中运输，导致餐后甘油三酯含量高。
在肝脏中，由于进食过多和胰岛素抵抗， TG 的合成和在 VLDL 中的排泄也增加。由于 LPL 的生理性抑制剂 apoCⅢ产生增多， LPL 的活性丧失进一步增加了 TG 水平。
血浆中 TG 水平升高可促进 LDL 从大颗粒疏松 LDL 向 sd LDL 转变，进一步加大其致动脉粥样硬化作用。此外，在血糖显著升高的患者中，脂蛋白的持续糖基化和氧化是加速动脉粥样硬化及其并发症的原因。
调血脂药能促使 LDL 亚组分向大颗粒疏松 LDL 转变，从而在一定程度上降低了血浆中 sd LDL 水平。
2 型糖尿病患者 TG<5.65 mmol/L 时，可进行生活方式干预， 3 个月后随访；若高于上述数值，应立即启动贝特类或 Ω-3 脂肪酸治疗。由于他汀类药物有升高血糖风险，使用同时应强化降糖治疗。
3. 库欣病
与甲状腺功能减退症和糖尿病相比，由于糖皮质激素的自主分泌增高的继发性高脂血症很少见。但约半数接受糖皮质激素治疗的患者存在继发性脂质异常。
结果表明，在地塞米松抑制试验中，皮质醇水平越高，患糖尿病的可能性越高。糖皮质激素容易引起动脉粥样硬化性血脂异常（TG 升高和， LDL-C 降低），一般与向心性肥胖和代谢综合征有关。
在接受降脂治疗的患者中，若怀疑库欣综合征，应考虑停止使用贝特类药物，因为可能导致引起皮质醇增多症的假阳性诊断。此外，非诺贝特干扰尿液游离皮质醇测定。
内分泌疾病中血脂异常的发生机制

本文插图
4. 垂体疾病
（1）高泌乳素血症分页标题
高泌乳素血症影响脂质和葡萄糖代谢的各个方面，并导致动脉粥样硬化性血脂异常，主要表现为甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇升高。
对脂质分布的影响主要来自催乳素对 LPL 的抑制作用。垂体瘤是高泌乳素血症的主要病因，随着腺瘤直径的增加，随后出现垂体功能衰竭，导致生长激素缺乏、性腺功能减退.
在严重的晚期疾病中，甲状腺功能减退成为加重脂质异常的原因。与健康女性相比，患有高泌乳素血症的患者的 HDL-C 水平下降了 11% 左右。
（2）肢端肥大症
垂体 GH 腺瘤或下丘脑原位肿瘤引起的生长激素分泌过多，青春期后骨骺已融合发病则形成肢端肥大症。 33% 的肢端肥大症患者诊断出不同类型的脂质异常。
根据小样本观察研究的数据， 19-56% 的肢端肥大症患者 TG 水平升高。胆固醇水平通常在疾病过程中轻微升高。 TG 升高可能与脂肪酸合成增加和 LPL 活性降低有关。
使用生长抑素拟似物治疗可改善血脂。对肢端肥大症使用贝特类药物前须先排除胆石症。
（3）生长激素缺乏
成人生长激素缺乏症患者的代谢综合征发病率比健康人高出一倍以上。对这些患者的血脂谱的详细分析显示， LDL-C 和 TG 显著升高， 47% 的患者伴有 HDL-C 降低。
儿童接受生长激素替代疗法能改善血脂，然而生长激素本身对成人血脂水平和长期益处的影响尚不清楚。
（4）多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（PCOS）约影响 20% 的健康女性，高雄激素血症引起的体相改变和不孕是大多数患者寻求治疗的原因。
由于雄激素水平过高， PCOS 患者还常患有动脉粥样硬化性血脂异常。研究表明，服用二甲双胍后 PCOS 患者的 LDL-C 和 TG 有所改善，并证实运动干预的有效性。
（5）性腺功能减退
男性性腺机能减退可能由睾丸损伤或由下丘脑-垂体轴功能不全继发，还有相当一部分患者由于肥胖而出现继发性性腺功能减退。
肥胖和代谢综合征导致动脉粥样硬化性血脂异常。使用睾酮治疗有助于心血管疾病标记物（如 apoB）的改善，但下调 TG 和 TC 的作用及对心血管事件的影响尚不确定。
绝经后妇女血脂异常发生率明显上升，表现为 TC, LDL-C 和 TG 水平升高， HDL-C 降低。
尽管血脂异常源于卵巢功能的衰退，但研究表明雌激素和孕激素替代治疗并未降低绝经后妇女的心血管风险和亚临床动脉粥样硬化的标志物。因此对于血脂异常的绝经后妇女应采用他汀类、贝特类等调血脂药对症治疗。
（6）甲状旁腺功能亢进
在原发性和继发性甲状旁腺功能亢进患者中， TG 水平显著升高，原因尚不完全清楚，但甲状旁腺功能亢进患者更常患肥胖症和糖尿病，可能与骨痛、骨折、疲乏等引起的体力活动减少有关。基于现有研究，甲状旁腺切除术改善血脂的效果尚不明确，可采用药物降脂。
内分泌疾病的脂质代谢异常汇总

本文插图
*sd: 小而密低密度脂蛋白胆固醇
小结
内分泌失调是继发性高脂血症较常见的病因。各种各样的血脂异常使得我们几乎不可能特别怀疑内分泌疾病。
然而，由于甲状腺功能异常和高胆固醇血症在普通人群中常见，建议对每一位高胆固醇血症患者进行甲状腺功能筛查（TSH 检测）。
由于控制 LDL-C 水平的重要性，二型糖尿病患者需定期检查 HbA1c 和血脂。
继发性高脂血症的治疗以纠正原发病为主，如肾上腺、垂体肿瘤患者进行肿瘤切除，但多数情况下仍需通过降脂治疗加以强化。
参考文献：
1. Bu?dak ?, Marek B, Kajdaniuk D, et al. Endocrine diseases as causes of secondary hyperlipidemia. Endokrynol Pol. 2019;70(6):511‐519. 分页标题
2. Han D, Trooskin S, Wang X. Prevalence of cardiovascular risk factors in male and female patients with primary hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest. 2012; 35(6): 548–552.
3. Lacour B, Roullet JB, Liagre AM, et al. Serum lipoprotein disturbances in primary and secondary hyperparathyroidism and effects of parathyroidectomy. Am J Kidney Dis. 1986; 8(6): 422–429.
4. Godang K, Lundstam K, Mollerup C, et al. The effect of surgery on fat mass, lipid and glucose metabolism in mild primary hyperparathyroidism. Endocr Connect. 2018; 7(8): 941–948.
5. Murase T, Yamada N, Ohsawa N, et al. Decline of postheparin plasma lipoprotein lipase in acromegalic patients. Metabolism. 1980; 29(7): 666–672.
6. Werumeus Buning J, Dimova LG, Perton FG, et al. Downregulation of cholesteryl ester transfer protein by glucocorticoids: a randomised study on HDL. Eur J Clin Invest. 2017; 47(7): 494–503.
7. Dullaart RPF, De Vries R, Scheek L, et al. Type 2 diabetes mellitus is associated with differential effects on plasma cholesteryl ester transfer protein and phospholipid transfer protein activities and concentrations. Scand J Clin Lab Invest. 2004; 64(3): 205–215.
8. Sinha RA, Singh BK, Yen PM. Direct effects of thyroid hormones on hepatic lipid metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14(5): 259–269.
9. Twickler TB, Cramer MJM, Dallinga-Thie GM, et al. Adult-onset growth hormone deficiency: Relation of postprandial dyslipidemia to premature atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(6): 2479–2488.
10.Coji? M, Cvejanov-Kezunovi? L. Subclinical Hypothyroidism — Whether and When To Start Treatment? Open Access Maced J Med Sci. 2017; 5(7): 1042–1046.
11.Tokinaga K, Oeda T, Suzuki Y, et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) might cause high elevations of creatine phosphokinase (CK) in patients with unnoticed hypothyroidism. Endocr J. 2006; 53(3): 401–405.
12.Miller M, Stone NJ, Ballantyne C, et al. American Heart Association Clinical Lipidology, Thrombosis, and Prevention Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism, Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Council on Cardiovascular Nursing, Council on the Kidney in Cardiovascular Disease. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011; 123(20): 2292–2333.
13.Anagnostis P, Athyros VG, Tziomalos K, et al. Clinical review: The pathogenetic role of cortisol in the metabolic syndrome: a hypothesis. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(8): 2692–2701.
14.Krysiak R, Marek B, Okopień B. Cardiometabolic risk factors in young women with macroprolactinaemia. Endokrynol Pol. 2019; 70(4): 336–341.
15.Itoh E, Hizuka N, Fukuda I, et al. Metabolic disorders in adult growth hormone deficiency: A study of 110 patients at a single institute in Japan. Endocr J. 2006; 53(4): 539–545.
16.Dutkowska A, Konieczna A, Breska-Kruszewska J, et al. Recomendations on non-pharmacological interventions in women with PCOS to reduce body weight and improve metabolic disorders. Endokrynol Pol. 2019; 70(2): 198–212. 分页标题
17.Milewicz A, Kud?a M, Spaczyński RZ, et al. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the Polish Society of Endocrinology, the Polish Society of Gynaecologists and Obstetricians, and the Polish Society of Gynaecological Endocrinology. Endokrynol Pol. 2018; 69(4).
【内分泌时间|血脂难降，小心这些内分泌疾病作怪】18.Godang K, Lundstam K, Mollerup C, et al. The effect of surgery on fat mass, lipid and glucose metabolism in mild primary hyperparathyroidism. E