心血管时间|够低吗，安全吗？动脉粥样硬化患者，LDL-C 究竟该降到多少？

作为心血管疾病最重要的危险因素之一，血脂异常一直是心血管医生重点关注的问题。在我们降脂的时候，是否真的清楚血脂水平应该降低的程度呢？
本期「匠星云学院」邀请到了北京同仁医院心血管中心史旭波教授，从动脉粥样硬化（AS）发生机制、血脂指南变迁以及降脂药物发展等方面出发，探讨了 ASCVD 患者 LDL-C 水平管理的要点内容。
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史旭波教授
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（下集）
LDL-C 是动脉粥样硬化斑块发生的主要原因
医学界对 AS 形成机制的探寻已经持续 100 多年，虽然诸多细节问题至今仍在探讨之中，但是对 AS 斑块形成的机制已经有一定了解。
正常情况下，人体循环中的多种脂蛋白颗粒，如低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL)、乳糜微粒（CM）、高密度脂蛋白（HDL）等，在生理情况下，部分脂蛋白颗粒尤其 LDL 可在浓度差的驱使下从血液弥散到血管壁中，以满足血管壁细胞新陈代谢对胆固醇的需求。正常情况下， LDL 等脂蛋白颗粒弥散量与局部组织对胆固醇的需求是相匹配的。当饮食或其他因素导致血液脂蛋颗粒浓度过高，导致脂蛋白颗粒过多的进入到血管壁超出生理需求，多余的脂蛋白颗粒会蓄积在内皮下结蹄组织。脂蛋白颗粒的局部蓄积会诱导机体的炎症反应，这种炎症反应本质是单核巨噬细胞参与的一种机体清理反应，由单核巨噬细胞通过清道夫受体吞噬多余的脂质颗粒。当蓄积的脂蛋白颗粒超出单核巨噬细胞的清除能力时，会引发单核巨噬细胞死亡，并诱使机体发生局限化反应，通过中层的平滑肌细胞分泌大量弹力纤维，结缔组织将死亡的单核巨噬细胞残骸包裹，从而形成粥样斑块。
【心血管时间|够低吗，安全吗？动脉粥样硬化患者，LDL-C 究竟该降到多少？】可以看出，过量脂蛋白颗粒进入血管壁并蓄积是发生粥样斑块的关键。研究表明，脂蛋白颗粒的蓄积能力受种类、大小和浓度等因素的影响。
1）种类：脂蛋白颗粒在血管内皮下的蓄积是载脂蛋白 B 介导，只有含有载脂蛋白 B 的 CE、VLDL 和 LDL 具有在血管壁局部蓄积的能力，上述三种颗粒也称为致动脉硬化脂蛋白颗粒。 HDL 颗粒能够进入血管壁，但由于不含载脂蛋白 B ，不会发生局部蓄积，不会诱导机体的清理过程，也不会产生粥样斑块，反之， HDL 颗粒可以帮助清理多余的脂蛋白颗粒，减少 AS 发生的风险。
2）大小：颗粒大小是影响弥散能力的重要因素，颗粒越小，穿越能力越强。乳糜微粒直径约为 80-1000nm ， VLDL 约为30~80nm ， LDL 则仅有 20~25nm 。因此与 AS 相关的主要为 LDL 颗粒。
3）浓度：驱使脂蛋白颗粒进入血管壁的最大动力是颗粒浓度，个体 LDL 等脂蛋白颗粒浓度越高，渗透数量越大，发生 AS 的风险也越高。
针对上述三个因素，在降低个体发生 AS 风险时，颗粒的种类和大小无法改变，因此降低脂蛋白颗粒浓度，从而减少浓度驱使的渗透或弥散，是降低 AS 风险的主要手段。
从血脂指南变迁史看 LDL-C 目标值的变化
降低脂蛋白颗粒浓度能够高效地减少动脉粥样斑块产生及发展，但对于具体降低的标准并非一成不变。
上世纪 80 年代中后期，流行病学研究显示美国成年人的 LDL-C 水平约为 130 mg/dl ，因此 1988 年全球首个血脂指南（ATP I）[1] 将 LDL-C 目标值定为 130 mg/dl 。指南公布后，众多研究团队采用严格饮食控制，烟酸、胆酸螯合剂等药物，甚至手术帮助患者将 LDL-C 下降到 130 mg/dl 以下，结果显示，一定程度上降低 LDL-C 水平，可降低心血管事件风险[2]随着研究的深入，发现将 LDL-C 降到 100 mg/dl 以下，心血管事件风险可进一步下降。因此 1993 年血脂指南（ATP II）[3] 进行修订，将冠心病等高危患者的 LDL-C 目标值由 130 mg/dl 调整至 100 mg/dl 。 ATP II 指南发表后，多项关于他汀类药物治疗的临床研究问世。 2004 年发表的 PROVE-IT 研究[4] 显示，与 100 mg/dl 相比，通过强化他汀治疗将 LDL-C 降至 70 mg/dl 以下，患者主要终点事件风险进一步降低。同年，血脂指南（ATP Ⅲ）做出更新，将高危患者 LDL-C 目标值进一步降至 70 mg/dl 以下。 70 mg/dl 的标准远低于当时欧美和亚太国家成年人群整体的 LDL-C 平均值，是否安全呢？有学说认为人类 LDL-C 最适宜的水平为 50-70 mg/dl ， 120-130 mg/dl 的平均值是由于工业化革命以后饮食结构变化，尤其是人工食品大量出现导致反式脂肪酸等过量摄入使 LDL-C 水平大幅上升，导致 AS 斑块的产生。事实上，地球上目前生存的绝大部分哺乳类动物体内 LDL-C 水平在 50-60 mg/dl 以下，同时没有接受现代化生活方式的部落中人群 LDL-C 水平也多在 70-80 mg/dl 以下，以上学说也为将 LDL-C 降低到 70 mg/dl 提供了重要依据。分页标题
PCSK9 抑制剂、依折麦布治疗下 LDL-C 目标值进一步降低
PCSK9 抑制剂和依折麦布的出现，使人们对 AS 的基本理念有了更深的认识。
2014 年发表的 IMPROVE-IT 研究[5] 显示，与 70 mg/dl 相比，联合依折麦布将 LDL-C 降至 53.2 mg/dl ，能够进一步降低患者的心血管事件。随后 2017 年美国内分泌协会（ACCE) 指南更新，将极高危/超高危患者 LDL-C 目标值由 70 mg/dl 下调至 55 mg/dl 。 2017 年发表的 FOURIER 研究[6] 探索了依洛尤单抗的降脂疗效及更低 LDL-C 水平对心血管事件的疗效和安全性。研究结果显示，依洛尤单抗治疗能够降低 LDL-C 水平达 59% ，并显著降低患者主要复合终点事件风险。安全性数据表明，进一步将 LDL-C 水平下降至 30 mg/dl 未见严重不良反应。之后的亚组分析[7] 显示， LDL-C 水平降至 20 mg/dl 甚至 10 mg/dl 的个体，不良反应也没有明显增加，心血管事件风险则进一步下降。 FOURIER 研究的发表，令降脂领域产生了新的疑问， LDL-C 在体内是否可以无限降低？事实上，体内 LDL 颗粒并非独立生成的颗粒，而是 VLDL 颗粒的代谢终末产物，机体对 LDL 的需求主要是由 VLDL 的需求决定的。研究显示，循环中 12.5 mg/dl 到 25 mg/dl 左右的 LDL 颗粒，即可满足组织液中 2.5 mg/dl 的弥散量，可以保证细胞的正常生理过程。而由于浓度的下降， LDL-C 弥散到组织液中，导致 AS 的蓄积或产生炎症的机会大幅下降，因此 AS 事件显著降低。有此认知后，即可理解为什么 FOURIER 研究中大量患者的 LDL-C 降至 30 mg/dl ，甚至部分患者降至 10 mg/dl 后在试验观察期内仍未发现显著的不良反应。
2019 年中国胆固醇教育计划（CCEP）发布了最新的《2019 年 CCEP 调脂治疗降低心血管事件专家建议》（以下简称专家建议），根据研究与临床实践，形成了符合目前证据等级的推荐。
小结
LDL-C 蓄积导致的 AS 是全球范围内死亡的最常见病因。降低 LDL-C 水平是防治动脉粥样硬化性心血管疾病的基石。随着研究的深入， LDL-C 目标值已从传统的 70 mg/dl 降至 55 mg/dl 。 PSCK9 抑制剂、依折麦布等药物可使 LDL-C 降至更低水平，带来更多获益。
参考文献
1. Arch Intern Med. 1988 Jan;148(1):36-69.
2. Rossouw JE, et al. N Engl J Med 1990;323:1112-9.
3. JAMA. 1993 Jun 16;269(23):3015-23
4. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004; 350(15):1495-1504.
5. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015; 372(25):2387-97
6. Hadjiphilippou S, et al. N Engl J Med, 2017; 376(18):1713.
7. RP Giugliano ， European Society of Cardiology 2017 Clinical Trial Update IAugust 28, 2017

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