1、TKI在NSCLC脑转移中的应用,主 要 内 容,2021/3/22,2,NSCLC脑转移流行病学和治疗概况,TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础,TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究,TKI在治疗脑转移中的应用,NSCLC脑转移背景及治疗现状,首诊的NSCLC患者中约10%伴有脑转移 所有NSCLC患者中4050%的患者在整个病程中的某个阶段会出现脑转移 肺腺癌患者易出现脑转移,2021/3/22,3,Sorensen JB et al, J Clin Oncol. 1998;
6:1474-1480 Rodrigus P et al, Lung Cancer. 2001;
32:129-1 。

2、36,TKI在治疗脑转移中的应用,NSCLC脑转移的治疗方法,全脑放疗（WBRT）：标准治疗 立体定向放射外科(SRS):如刀、X刀等 外科手术 化疗 分子靶向治疗,曾银朵,等.国际肿瘤学杂志.2011,2021/3/22,4,TKI在治疗脑转移中的应用,NSCLC脑转移背景及治疗现状,多数化疗药物难以透过血脑屏障,疗效有限 WBRT+激素治疗是脑转移的主要治疗措施 手术、立体定向放射治疗限于孤立/可数病灶 对于颅内多发病灶缺乏规范治疗 患者总体预后未得到明显改善,2021/3/22,5,TKI在治疗脑转移中的应用,NSCLC脑转移背景及治疗现状,最佳支持治疗： 中位生存期 1个月 单纯激素及 。

3、姑息治疗:中位生存期 2个月 全脑放疗+激素: 中位生存期 3 - 6月 放化疗联合: 中位生存期 12个月,Kelly K, Lung Cancer 1998;
20: 85-91. Horton J, Ther Nucl Med 1971;
111: 334-6. Posner JB. Semin Oncol 1977;
4: 81-91,2021/3/22,6,TKI在治疗脑转移中的应用,主 要 内 容,2021/3/22,7,NSCLC脑转移流行病学和治疗概况,TKI对NSCLC脑转移有效的理论基础,TKI在NSCLC脑转移的临床应用研究,TKI在治疗脑转移中的应用,星形胶质细胞,周细 。

4、胞,内皮细胞,基底膜,血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞间的连接为紧密连接； 第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有连续的基底膜； 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%被星形胶质细胞的终足所包围 脑血管障壁几乎不让所有的物质通过 ， 除了氧气、二氧化碳和血糖； 大部分的药物和蛋白质由于分子结构过大 ， 一般无法通过,Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;
11(5):352-63,2021/3/22,8,血脑屏障 （blood-brain barrier, BBB,TKI在治疗脑转移中的应用,绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度,全身性的化 。

5、疗对于 NSCLC 的脑转移灶无效,即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏 ， 病变内的化疗药物浓度依然很低,可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关,Me-CCNU(司莫斯汀） ， 替莫唑胺脂溶性好 ， 可以一定程度透过血脑屏障,对中枢神经系统原发性恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有效 ， 对 NSCLC 疗效欠佳,多数化疗药物对脑转移灶效果不佳,2021/3/22,9,TKI在治疗脑转移中的应用,TKI 分子结构,特罗凯,易瑞沙,2021/3/22,10,TKI 作为小分子的靶向治疗药物 ， 脂溶性好 ， 能一定比例透过血脑屏障 ， 对于NSCLC原发灶、转移灶都有治疗作用,TKI在治疗脑转移中的应用,TKI 在脑脊液中的浓度 。

6、,2021/3/22,11,TKI在治疗脑转移中的应用,厄洛替尼单药治疗后血药浓度、脑脊液药物浓度,Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol,2011, 68:1089-1092,厄洛替尼穿过血脑屏障的比例 = 特罗凯的脑脊液浓度/血药浓度 在本研究的9个患者中 ， 这个透过比例是4.5%1.5,2021/3/22,12,TKI在治疗脑转移中的应用,厄洛替尼： 脑脊液浓度/血药浓度=7%OSI-420： 脑脊液浓度/血药浓度=9,Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;
13:1511-1515,另一个研究 。

【TKI|TKI在治疗脑转移中的应用课件】7、同样也证实厄洛替尼及其活性代谢产物 OSI-420 透过血脑屏障的比例比较高,2021/3/22,13,CCSF/Cserum:6.36.1,TKI在治疗脑转移中的应用,吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度,Wang M, et al.J Clin Oncol,29:2011;
abstr7608,CCSF/Cserum:1.30.7,2021/3/22,14,Gefitinib在 NSCLC患者CSF中的浓度,TKI在治疗脑转移中的应用,吉非替尼的两篇报道 ， 都证实它的透过血脑屏障的比例约1,Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363 J Clin Onc 。

8、ol. 2006 Sep 20;
24(27):4517-20,2021/3/22,15,TKI在治疗脑转移中的应用,2011年ASCO 北京协和医院的专家又发表了一篇吉非替尼在脑脊液和血液中浓度的研究：得出的吉非替尼透过血脑屏障的比例为1.300.7,Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608,2021/3/22,16,TKI在治疗脑转移中的应用,厄洛替尼的血药浓度高于吉非替尼 厄洛替尼在NSCLC脑转移治疗中优于吉非替尼,2021/3/22,17,TKI在治疗脑转移中的应用,cLogP = 3.30,cLogP = 3.87,易瑞沙之亲 。

9、脂性约比特罗凯高三倍,易瑞沙较易被代谢、由胆汁排出、易与蛋白质结合、血浆中药物浓度较低,特罗凯,易瑞沙,2021/3/22,18,TKI在治疗脑转移中的应用,易瑞沙：在人体肿瘤中的渗透能力更强,易瑞沙的浓度 (nM,68倍,易瑞沙在肿瘤组织中的浓度是血浆中的70倍,Haura E et al J Thorac Oncol. 2010 ;

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