1、第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Antiotensin II Receptor Antagonists,主要学习内容,一、ACE 抑制剂 卡托普利 二、Ang拮抗剂 氯沙坦,血管紧张素转化酶抑制剂,根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物 合理药物设计的范例,血管紧张素转化酶（ACE）,关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统,血管紧张素II,导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用 促进醛固酮的合成和分泌 重吸收 。

2、Na+和水 增加了血容量,血管紧张素II,最强的升压活性物质 升压效力比NA 强4050倍 0.1 ppm 仍有收缩血管作用,ACE即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化,ACE对血压的调节作用,卡托普利,巯甲丙脯酸 开博通,结构与命名,1-(2S) -2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸,结构特点,二肽 两个手性碳(S ， S),发现替普罗肽,1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide ， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽口服无效 。

3、,羧肽酶抑制剂研究,1973底 ， 发表羧肽酶抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+ ， 附近有一正电荷 ，合成双电荷酶抑制剂,琥珀酰脯氨酸,得琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用 ， 但作用很弱,二肽结构,合成系列衍生物 ， 研究构效关系 具有高抑制活性都是 模拟C末端的二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍,巯基的作用,推断 该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基 巯基烷酰基脯氨酸 对ACE的抑制活性又增大1000倍,发现卡托普利,D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） 活性超过替普罗肽,Captopril与ACE的作用,药物的作用,第一个口服的ACE 。

4、抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用,不良反应,皮疹 ， 嗜酸性白细胞增高 ， 味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关,构效关系,ACE对血压的调节作用,二、血管紧张素II受体拮抗剂,直接作用于Ang,氯沙坦,洛沙坦 Losartan,结构与命名,2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1 ， 1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,发现沙拉新,开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用,发现,70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素的受体 作用很弱 有较好的选择性,发现结构改造,找到 。

【血管|血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂】5、可以口服 ， 高活性的药物 Losartan,新药设计,先导化合物的发现 先导化合物的优化,Lead discovery,Lead discovery is the process of identifying active new chemical entities, which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug.,Lead optimization,Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.,作用,第一个上市的Ang拮抗剂 疗效与常用的ACE抑制剂相似 具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用,构效关系,评价,直接阻断Ang分子与相应受体的结合达到抗高血压作用 与ACE抑制剂减少血液的Ang分子数量不同,主要学习内容,重点药物 卡托普利 氯沙坦 ACE抑制剂 Ang拮抗剂 。

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标题：血管|血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂