原发性肾上腺淋巴瘤|50例原发性肾上腺淋巴瘤的临床特点 https://p0.ssl.img.360kuhttps://p0.s

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// 背景
原发性肾上腺淋巴瘤（Primary Adrenal Lymphoma，PAL）是一种极为罕见的肾上腺恶性肿瘤，发病率不足恶性肿瘤的0.9%。由于PAL恶性程度高、病情发展快、预后极差，早期正确诊断对制定相应治疗方案、延长患者生存期有着至关重要。
PAL临床表现多样且无特异性，对影像学表现缺乏全面认识，容易导致误诊、漏诊，因此亟待提高对PAL的临床认知及影像诊断水平。迄今为止，大多数已发表的PAL研究受到样本量小和临床资料不足的限制。本研究对50例患者进行回顾性评价，探讨其临床特点及治疗对预后的影响，疗程均为2年随访期。
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// 方法
2008年1月至2018年1月，研究纳入在四川大学华西医院按当前标准病理诊断为PAL的50例中国患者。收集每例患者的人口资料、生化指标、皮质醇基线水平、CT表现、病理表现、治疗方案和预后。
采用MS Excel 2007和R统计软件进行统计分析。Cox比例风险模型用于评估影响预后的危险因素。采用Kaplan-Meier法计算总体生存率。
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// 结果
一般临床特征
在本研究人群中，50例患者中男性占60.0%。PAL发病年龄中位数为60.3岁（21~84年）。60%的患者出现双侧受累。
在合并症方面，6例患者患有乙型肝炎感染、3例患者各有肺结核和2型糖尿病、2例患者患有胃溃疡、2例患者患有发生于其他部位的淋巴瘤、1例患者患有小细胞肺癌、1例患者患有葡萄膜炎、1例患者患有血栓性血小板减少性紫癜、1例患者患有溶血性贫血、1例患者患有类风湿关节炎、1例患者患有HIV感染。所有患者均无癌症和自身免疫性肾上腺炎病史。
除3例患者无资料外，其余47例患者的PAL临床特征明确呈现。最常见的是腹痛（48.9%），其余依次为偶发瘤（29.8%）、B症状（27.7%，指发烧、盗汗和6个月内体重下降超过10%）、胃肠道症状（17.0%）、食欲不振（10.6%）、腹泻/便秘（4.3%）、乏力（4.3%）、色素沉着（2.1%）、恶心/呕吐（2.1%）(图1）。

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此外，37例患者中10.8%出现肝脾肿大，81.1%患者的LDH水平升高，75.7%患者的HBDH水平升高。患者血脂谱表现为HDL-C水平下降，TG水平升高，而总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均在正常范围内。患者白细胞总数均在正常范围内。评估35例患者的肾上腺功能，仅有11.4%的患者的基线皮质醇和ACTH水平提示肾上腺功能不全。所有患者均给予泼尼松（每日5-10mg）治疗。38.1%的患者血清中检测到EBV-RNA (表1）。

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放射检查结果

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如图2所示，PAL患者在肿瘤形态、边缘、强化模式、清除/坏死和局部浸润方面表现出了不同CT检查结果。肾上腺单侧和双侧受累分别为40.0%和60.0%。病变左、右侧中位直径分别为6.5±2.7cm和6.6±3.6cm。26个病灶边缘清晰，21个病灶边缘模糊。中位CT平扫密度中位数为31.8HU。有76.2%的患者出现局部器官或组织浸润征象(表2）。

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本组仅2例患者行MRI检查，1例表现为边界不清的不规则肿块，左肾周围T1加权成像低信号不均匀，T2加权成像稍高信号，增强扫描有明显不均匀强化。另一病例的MRI资料因患者在另一家医院进行检查，无法获得。对3例患者进行了PET/CT检查。结果表明，肾上腺糖代谢明显增高。此外，1例伴有腹部及邻近淋巴结和肝脏葡萄糖代谢增加。 17例患者均行头颅CT或MRI筛查，仅1例患者有中枢神经系统淋巴瘤侵犯。
病理特征 36例患者根据CT/超声引导下的针芯活检结果进行病原学诊断，14例患者手术切除后确诊。诊断为PAL的患者中，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占 88%，结外自然杀伤细胞（NK）/T细胞淋巴瘤（鼻型）占8.0%，外周T细胞淋巴瘤（PTCL）占4.0%。44例DLBCL患者进一步分型为7例GCB亚型以及非GCB亚型37例。7例GCB亚型的患者表现为：2例CD10 + /MUM1 - 、2例CD10 + /MUM1 + 、3例CD10 - /MUM1 - /BCL6 + ；37例非GCB亚型D 患者则表现为：4例CD10 - /BCL6 - 、33例CD10 - /MUM1 + /BCL6 + 。
除2例外，其余患者均显示Ki-67强阳性(多数>50%）。免疫组化分析显示MYC阳性率为70.6%、p53阳性率为89.5%、BCL2阳性率为92.0%、68.8%的患者MYC和BCL2均为阳性。25例患者采用ISH进行EBV-RNA筛查，4例患者为阳性。对14例患者进行基因重排筛查，78.6%出现IGH/IGK重排（补充图2）。5例患者进一步行FISH检测，其中3例携带BLC6易位，1例携带MYC易位。

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影响预后的因素
44例有数据的患者中，14例接受手术切除，4例术后接受化疗；另有16例患者在确诊后根据CT/超声引导的活检结果进行化疗。接受化疗的20例患者中，15例完全缓解，4例部分缓解，1例无缓解。14例患者由于诊断时临床条件差，仅使用糖皮质激素药物和/或支持治疗(表3）。

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35例有数据的患者中位随访时间为22.45个月。随访期间1年和2年总生存率分别为79.5%和72.5%。本队列中有4例患者因未化疗而死亡，3例患者因多器官功能衰竭（MOF）、严重感染等原因在3个月至2年内死亡。采用Cox单因素比例风险模型分析危险因素与PAL预后的关系。接受化疗的患者2年总生存率为84.2%，而未接受化疗的患者2年总生存率为41.7%（即单独手术和支持治疗）。结果表明，单纯化疗与较低的死亡风险（P=0.029）有关；接受化疗的患者与未接受化疗的患者相比，其死亡率风险降低了78.9%。与单纯接受化疗和/或手术的患者相比，单纯接受姑息治疗的患者LDH和HBDH水平更高。此外，比较患者基线特征，包括年龄、性别、HDL-C水平、病理类型、肾上腺受累情况，两组间无差异（补充表1）。

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采用Kaplan-Meier方法分析化疗组与非化疗组患者总生存期的差异（图3）。化疗组19例，非化疗组16例。术后24个月随访，化疗组生存率略高于非化疗组(P=0.049）。

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// 小结
PAL是一种可能起源于肾上腺固有造血组织的、不伴有其他部位同型病变的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。从研究结果来看，本病好发于中老年男性，大多数无症状的患者以双侧发病为主。患者常以腹痛、发热、食欲不振、乏力等表现就诊。本研究的3例患者出现了最大直径超过8cm的肿瘤团块。这些结果提示PAL在临床表现上存在异质性，强调了肾上腺偶发瘤的鉴别诊断，尤其是双侧病变和较大肿瘤的鉴别诊断。 LDH和HBDH水平升高的患者占80%以上。在本系列研究中，仅接受姑息治疗的患者的LDH和HBDH水平高于接受化疗和/或手术治疗的患者，且接受姑息治疗的患者病情更差。因此，可以推测高水平LDH和HBDH可能是PAL预后不良的预测因素。此外，本研究显示PAL患者的平均HDL-C水平轻度下降，单核细胞计数增加。这种血脂谱、白细胞计数、LDH/HBDH水平的变化似乎是PAL在肾上腺肿块设置上的独特特征。然而，Cox多因素比例风险模型分析并没有揭示LDH、TG和HDL-C水平与PAL预后的相关性。需要进一步的研究证实这一点。有研究表明，PAL肾上腺功能不全与年龄增长、双侧病变、过度分割等因素有关。本研究对35例患者进行了肾上腺功能评估，发现肾上腺功能不全的仅占11.4%。无肾上腺功能不全的双侧淋巴瘤患者ACTH和基线皮质醇水平分别为123.1pmol/L和444.2nmol/L。相比之下，肾上腺功能不全的发生率明显低于以往研究。
PAL患者肾上腺功能不全很可能是由于发表和研究方法有关的偏颇所致：以往研究中评估的数据来自之前发表的文献，而本研究使用的数据来自单中心的回顾性病例。此外，考虑到本研究的病例来源均为亚洲人，而文献中的病例来源仅包括54%的亚洲人，肾上腺功能不全发生率的差异或许也可能与种族相关，这需要进一步的观察和研究来证明。其CT特征表现与以往研究相似。有数例患者观察到坏死或囊肿，在初诊时被误诊为嗜铬细胞瘤或神经节细胞瘤(资料未显示)，与其他报道一致。因此，基于传统成像模式的发现，在初始评估时诊断PAL具有挑战性。尽管T1低强度和T2高强度病灶具有典型特征，但肾上腺淋巴瘤增强扫描可见到轻到中度强化，肾上腺转移瘤中可能发现对比给药后呈环状或不均匀强化的等强度强化，ACC表现为异质性高强度。遗憾的是，有资料可查的1例，表现为明显不均匀强化，而非轻中度强化，这与以往文献报道的特点不符。今后应进一步评估MRI在这些病例中的价值。 DLBCL是该队列中最常见的病理类型（86%），与其他研究结果一致。
此外，3例患者有结外自然杀伤细胞（NK）/T细胞淋巴瘤（鼻型）、3例患者有PTCL。在DLBCL患者中，可进一步归类为GCB亚型与非GCB亚型。过去的研究表明，那些GCB亚型的患者可能有更好的预后。1例GCB亚型患者有最长完全缓解期（56个月)，但现有资料尚不足以得出坚定结论。 PAL的病因尚未完全阐明。单侧淋巴瘤可能是由造血组织病变引起，而双侧肾上腺淋巴瘤的机制可能是“归巢理论”或自身免疫性肾上腺炎。免疫功能紊乱、EBV感染，以及p53和原癌基因的突变均有牵连。在本队列中，很少有患者有明确的癌症、HIV感染或自身免疫性疾病病史，除乙型肝炎病毒感染（16.2%）外，没有患者有自身免疫性肾上腺炎病史。本研究还显示p53、BCL2和MYC呈高阳性，存在IGH/IGK重排，表明这些都可能在淋巴瘤的发生中起重要作用。此外，有随访资料的35例患者1年和2年总生存率分别为79.5%和72.5%。这一存活率高于此前报道。 PAL治疗包括肾上腺切除术、联合化疗、手术后化疗、放疗、自体干细胞移植、预防性中枢神经系统鞘内注射等综合治疗模式。目前，针对 PAL尚无明确的治疗指南可供参考，大多观点认为利妥昔单抗联合CHOP化疗可作为肾上腺 DLBCL 的一线治疗方案。在早期研究中，1年生存率接近20%，而在最近一系列接受利妥昔单抗联合治疗的患者中，2年生存率接近。根据本研究结果，未接受化疗（单独手术和支持治疗）的患者总体生存率分别为84.2%和41.7%。与此同时，化疗组2年生存率略高于非化疗组。综上所述，本研究回顾性分析了50例PAL患者的特点，评价其临床表现、实验室结果、影像学表现、病理细节、潜在机制及预后因素。大多数患者在60岁时发生PAL，研究队列中男性占大多数。腹痛、偶发瘤和B症状是最常见的临床表现。
【 原发性肾上腺淋巴瘤|50例原发性肾上腺淋巴瘤的临床特点】 HDL-C水平和淋巴细胞计数降低，LDH/HBDH水平升高，对PAL的鉴别诊断具有潜在价值。此外，肿瘤肿块呈侵袭性生长模式。基因突变（P53、MYC和BCL2）和EBV感染可能在淋巴瘤发生中起重要作用。早期诊断依赖于生化检查、影像学检查以及病理活检的联合检查，联合化疗可获得更好的预后。作为单中心研究，本研究也存在一些局限性，一是在实验设计过程中可能导致了数据缺失或不正确；二则后续数据不完整，仅15例患者完成了两年以上的随访。另外，半数以上患者是根据针芯活检结果确诊的，部分病例获得的肿瘤组织不足进行病理分析。因此，在接下来的研究中应克服这些不足，进行包括MRI在内的较为完整的临床资料，以准确分析PAL的临床特点，为治疗策略的选择提供重要参考。