吉利德|乙肝表观遗传，以及TLR8激动剂，简要介绍药物开发作用机理吉利德

文章图片

文章图片
表观遗传学类药物，也是基于免疫调节剂应对慢性乙肝病毒感染潜在且有希望的开发方向之一。简单地讲，这种方法可能有能力一起恢复几种T细胞的功能。接下来，我们就来谈谈什么是表观遗传机制和它的潜力。
乙肝表观遗传，以及TLR8激动剂，简要介绍药物开发作用机理
一、表观遗传和作用机理
这是一个朝着充分了解代谢与T细胞分化程序之间关系的研究领域。通过理解代谢变化，是如何来影响基因表达的表观遗传控制，是理解病毒持续感染期间T细胞分化过程的重要因素。
对T细胞分化而言，至关重要的是表观遗传机制通过直接作用于基因表达谱，代表着T细胞中信号事件、代谢重编程和分化基因程序之间的多层调节机制。 T细胞分化过程中，正确的代谢重编程显然对于代谢物的最终可使用性至关重要，因为这些代谢物能够用作表观遗传修饰复合物的底物、供体、辅因子以及拮抗剂，进而影响整体的表观遗传状态。
【吉利德|乙肝表观遗传，以及TLR8激动剂，简要介绍药物开发作用机理】我们挑重要的讲，这种新机制并带来的表观遗传抑制剂+检查点抑制剂，可能具有协同的免疫调节作用。在慢乙肝药物开发中，表观遗传类药物也代表着一个重要的新型免疫调节剂，因此也有希望开发出候选药物，开发此类药物的目标是，早期已经观察到几种此类化合物在恢复几种T细胞功能方面有潜力。
二、TLR8受体激动剂和作用机理
人们最为熟悉的TLR8激动剂，应该是美国吉利德科学正处在临床II期开发中的Selgantolimod（GS9688）。
TLR8 ，指的是模式识别受体家族里面的其中一个成员，它早于在髓样树突细胞 (DC)、单核细胞中表达。 GS9688也是一种体内TLR8激动剂，它的主要作用机理是，刺激作用能够导致免疫调节细胞因子（IL-12、IL-18）与促炎细胞因子（IL-1βTNF-α)的产生，最终目标是触发肝脏驻留细胞产生强烈的 IFN-γ 。
GS9688是靶向先天免疫途径药物中， TLR8受体激动剂的全球比较有代表意义的乙肝候选药物，在9688的早期临床前研究中，吉利德科学已经公开披露的进展中，能够看到这种作用机理诱导的 TLR8激活作用在体外对HBV感染的原代人肝细胞与在体内土拨鼠慢性感染（WHV）模型中，均显示出抗病毒活性作用。
在其健康志愿者部分和在慢乙肝患者的免疫细胞影响方面， TLR8刺激作用，还能够激活髓样树突细胞和单核吞噬细胞以产生IL-12 和 TNF-α（来自吉利德科学GS9688 Ib期安全性、PK以及药效学特征）。
小番健康结语：以上主要是介绍一些全球乙肝药物开发中，新机制药物是如何影响乙肝病毒生命周期中的更多步骤，以此来了解药物工作者是基于怎样思路来开发药物。以研究药物GS9688为代表的使用TLR8激动剂，依然是靶向HBV先天免疫途径方面比较有潜力的一个研究领域，因为TLR8激动剂能够刺激促炎细胞因子（包括 IL-12）的产生，以TLR8激动剂+治疗性DNA疫苗也可能成为今后组合研究中的一部分。