导读

华盛顿大学

Gojko Lalic

课题组近日报道了一个新颖的光诱导铜催化末端炔烃和烷基碘化物的偶联反应。反应温和且无需额外的金属催化剂，底物范围广、官能团兼容性强。

DOI: 10.1002/anie.201801085

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一、研究背景

末端炔烃及其衍生物对合成非末端炔尤为重要，已有许多基于预官能团化炔烃底物例如卤代炔、金属炔化物、炔基砜等的偶联方法。相对而言，直接利用末端炔烃的偶联却鲜有报道。大多数催化末端炔烷基化的方法都依赖在弱碱和铜盐作用下原位形成炔基铜化合物，然而炔基铜较弱的亲核性使其烷基化存在一定挑战。只有利用强亲电试剂，例如伯烷基三氟甲磺酸酯、活化的

α

和

β

-

卤代酰胺、氧杂碳正离子、亚胺离子等才能实现其烷基化（图

1a

）。此外，炔基铜的烷基化可以在

Sonogashira

反应条件下借助过渡金属催化剂实现（图

1b

），尽管

Sonogashira

烷基化的例子也不多，但一级和二级烷基卤化物在

Pd

和

Ni

催化下的偶联都已经实现，因而

Sonogashira

偶联仍然是末端炔烃烷基化的重要手段。

图

 1

铜催化末端炔烃的烷基化

Gojko Lalic

课题组致力于发展一种光促进下铜催化末端炔烃和烷基卤化合物的偶联反应，摒弃

Pd

和

Ni

催化剂（图

1c

），因为上述两种金属较铜毒性更大且通常难以从烷基化产物中去除。课题组作者从

Gregory C. Fu

、

Jonas C. Peters

以及

Kuo Chu Hwang

等人已经报道的相关成果中获得灵感。这些已经报道的文献表明反应的关键步骤是光激发的亲核性铜

-

金属络合物可将电子转移到烷基卤化物，这一方法已应用到一系列基于氮亲核试剂的烷基化反应中，然而基于碳亲核试剂的烷基化却仅限于氰化物和部分特定的杂芳烃。对炔基铜化合物光物理性质的许多研究表明它可按照如下机理（图

2

）用于光诱导下铜催化末端炔的烷基化。

图

 2

光诱导烷基化可能的反应机理

2012

年，

Kuo Chu Hwang

等人报道了一个光诱导铜催化末端炔烃的芳基化方法，反应涉及光激发的炔基铜中间体。早在

Hwang

之前，已经知道炔基铜的激发在相对较低的光子能量下即可实现（

λ

>350 nm

），激发态寿命较长并且具有强的还原性（

E

1

/2

 =

 

-

1.77

V

 

vs.

SCE

）。烷基碘化物的氧化还原电势（

EtI:

E

1/2

 = -0.92

 

V

 vs.SCE

）表明它们可以获得激发态络合物

2

转移的电子被还原。曾有文献表明与炔基铜具有相似光物理性质的有机铜络合物会通过将电子转移给有机卤化物进而淬灭其激发态。

二、条件优化

作者直接利用已报道的反应条件开始了探究，选取苯乙炔和

n

-BuI

作为底物，

CuCl

作为催化剂，乙腈和甲醇混合物作为溶剂。反应只生成了

12%

的预期产物，

16%

的乙炔二聚体，剩余绝大部分的原料炔经凝胶渗透色谱（

GPC

）确定都转变成了小分子量的聚合体（方程

1

）。

对照实验证实，只有在光和铜催化剂都存在时会发生聚合现象，并且聚合过程涉及光活化态的炔基铜中间体。因此作者设想，能否通过一个合适的铜催化剂配体调节激发态铜络合物的反应性，促进生成预期烷基化产物并抑制聚合体的生成。由于配体效应在类似光激发的铜络合物参与的反应中很少报道，因而这一方法极其吸引人。

通过筛选一系列的配体和反应参数（表

1

），作者得到了一个最优的反应条件（

Entry

 1

），利用叔丁基取代的三联吡啶（

L1

）为配体，

K

2

CO

3

作为碱，乙腈

/

甲醇（

3:1

）为混合溶剂。对最优条件进行改变会不同程度影响反应结果，蓝光和铜催化剂是必需的（

Entries

 2

和

3

）；配体

L1

对反应至关重要，缺少配体时，只有

20%

的预期产物，大部分都是原料炔的聚合体，无取代的三联吡啶（

L2

）配体或

PyBox

（

L3

）配体以及双齿联吡啶配体（

L4

）都会降低产率（

Entries

 4

-

7

）；单独溶剂都不能得到满意的结果，不同的混合比例亦会影响产率（

Entries

 8

-

10

）；与

K

2

CO

3

类似的

Cs

2

CO

3

作为碱使得反应几乎不能发生（

Entry

 11

）；减少催化剂用量对产率并没有过多降低（

Entry

 12

）。此外他们还发现溴代烷和氯代烷都不是可行的偶联底物。

三、底物拓展

标准反应条件对多种亲电体都是有效的（表

2

），伯碘代烷以及环状或非环状的仲碘代烷都是较好的底物，以高产率得到了预期的烷基化产物。反应可兼容一系列不同的官能团，例如卤素原子（

11

和

12

）、醇（

17

）、硅醚（

18

）、氰基（

14

）、酯、磺酰胺（

26

）和醚（

22

）。叔碘代烷参与反应比较困难，在标准条件下，简单的碘代叔丁烷溶剂解的速度较偶联反应更快，将卤素换成溴虽然会减缓溶剂解，但也不能得到偶联产物。研究人员认为破坏叔碳正离子的稳定性可能会阻止溶剂解并促进偶联的发生，这一策略被证明是有效的，利用

“桥头”的三级碘代烷（

28

-

30

）即可得到预期产物。

随后，作者又对末端炔烃的底物范围进行了探索（表

3

），多种炔烃都可以高产率得到烷基化产物，酯（

34

）、氰基（

37

）、环氧（

41

）、酮（

35

）、芳基氟化物（

36

）、烯键（

32

）可完美兼容反应。伯酰胺底物（

40

）在类似的反应条件下很容易生成

N-

烷基化产物，然而此处以高产率得到了预期的炔烷基化产物。毫不意外，芳环（

42

和

43

）和芳杂环（

38

）炔烃都能顺利进行反应。

作者在前人报道结果的基础上提出了一个可能的反应机理（图

2

），为了更深入了解机理，他们又进行了一系列实验（图

3

）。在

TEMPO

存在下，反应会受到抑制并且他们分离出了环己烷

-TEMPO

加合物，证明反应过程涉及自由基；不同碘代烷的竞争实验会得到两种产物，由于伯、仲碘代烷的氧化还原电势差别不大，这与推测的电子转移步骤是反应速度决定步骤相一致。

四、总结

Gojko Lalic

课题组发展了一个光诱导铜催化末端炔烃和非活泼伯、仲、叔碘代烷的偶联反应，反应条件温。环状以及非环状、不同电性效应的取代基底物均可顺利参与反应，还可兼容酯、氰基、醇、酰胺、环氧、卤原子、醚等多种官能团，产率优良。反应成功的关键是利用了三叔丁基三联吡啶配体，它促进了烷基化产物的生成并有效抑制了原料炔的聚合，该反应对于末端炔烃的偶联以及炔键的官能团转化具有重要意义。

 

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