「」湘雅医院：揭示新型抑制剂治疗黑素瘤有效的核心机制

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论文截图。
红网时刻4月15日讯（通讯员王洁）4月14日，中南大学湘雅医院皮肤科、中南大学皮肤健康与疾病湖南省工程研究中心皮肤疾病临床转化团队在《自然通讯》（Nature Communication,IF:11.878）发表题为“Potent BRD4 inhibitor suppresses cancer cell-macrophage interaction”的研究论文。该研究第一作者和共同通讯作者单位均为湘雅医院皮肤科，印明柱教授为第一作者，陈翔教授、印明柱教授及耶鲁大学严钦教授为共同通讯作者。
该研究首次揭示了自主研发的新型BET抑制剂NHWD-870通过阻断肿瘤-巨噬细胞互作机制，为临床阻断表观遗传新靶点BRD4有效治疗黑素瘤为代表的实体瘤提供了理论依据。研究发现，该抑制剂较同类化合物临床活性提升了5-50倍，且可有效逆转肿瘤的耐药性，有望将晚期黑素瘤患者的生存时间提高一倍。作为与宁波文达医药科技有限公司合作开发的1.1类原创新药， NHWD-870将于今年7月由湘雅医院皮肤科陈翔教授作为主PI ，率先开展以黑素瘤为主要适应症临床I期试验，有望成为广谱抗癌新药，为晚期黑素瘤、小细胞肺癌等患者带来了新的希望。
皮肤黑素瘤是由黑色素细胞异常增殖所导致的恶性肿瘤，居皮肤肿瘤致死原因的首位。其可独立发生与皮肤、黏膜及葡萄膜，具有侵袭力强、易转移、易复发等特点。在我国，最多见的皮肤黑素瘤临床类型为肢端型及黏膜型，且以每年3-5%的发病速率快速增长。早期黑素瘤手术效果较好，但60-70%为晚期皮肤黑素瘤患者， 5年生存率仅为5% ，恶性程度极高，目前辅助性干扰素、常规化疗等治疗手段疗效欠佳。
“当部分晚期癌症患者已经‘无药可用’时，我们新的靶向药物会给他们带来新的希望，可以延缓某些癌症的恶化甚至治愈。 ”印明柱教授表示。
这一切都得益于临床转化团队发现的一种新型BET抑制剂NHWD-870 ，该抑制剂较同类化合物临床活性提升了5-50倍，可以很容易到达实体瘤的位置，因此很低的浓度就可以达到良好治疗效果。
该研究的另一大创新在于，揭示了NHWD-870调控肿瘤免疫微环境的全新机制。研究显示黑素瘤组织中的大量巨噬细胞自身表达PDL-1蛋白高于肿瘤表达近50倍，是导致PD1/PDL1抗体治疗无效/耐药主要原因之一，目前黑素瘤一线治疗靶向药物BRAF抑制剂和MEK抑制剂在使用3-6个月会导致大部分患者出现耐药。而NHWD-870通过阻断肿瘤-巨噬细胞互作机制，从而“杀死”巨噬细胞，使肿瘤不易耐药或甚至可逆转耐药的功效。因此，该抑制剂与PD-1/PDL-1抗体或其他靶向药物联合会起到更好的疗效。 “晚期黑素瘤的平均生存期是6个月左右，从我们的临床前动物实验来看，生存期可能会延长一倍，有望超过一年。 ”印明柱教授表示。
基于高活性和逆转耐药的特点， NHWD-870有望成为广谱抗癌药。该研究使用了9个不同种类的肿瘤模型，发现对于黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺小细胞肺癌等实体瘤均有效果。
据悉，由陈翔教授领衔的黑素瘤团队长期致力于皮肤肿瘤的基础研究与临床诊疗，牵头组建了中华医学会皮肤性病学分会皮肤肿瘤研究中心和中国医师协会皮肤科医师分会皮肤肿瘤专业委员会。印明柱教授自2009年至今主要从事临床转化相关科学问题研究，在肿瘤-巨噬细胞相互作用的机制探索、肿瘤表观遗传治疗新靶点的发现和新药研发等方面，做了大量具有理论和实际意义的开拓性工作，研究成果得到了国际同行的广泛认可，为提高肿瘤治疗的有效性、开发新型抗肿瘤药物提供了新的策略和思路。
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