影像学风湿讲堂 | 黑白之间，探究AS领域影像学的过去、现在、未来治疗|AS|研究|进

摘自：医学界风湿与肾病频道
AS中影像学的那些事，虽难懂，却不懂不行~
在强直性脊柱关节炎（AS）的发生、发展过程中，患者的影像学表现随时间迁移在发生不断的变化。此次我们邀请到中山大学孙逸仙纪念医院戴冽教授，来谈一谈AS疾病中影像学的二三事，一同来解析影像学在AS临床诊疗过程中的重要作用和价值。
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如“影”随形
影像学的发展推动了疾病认知的提升
先进的影像学技术对于AS疾病的认知、早期诊断和疗效评估都是十分重要的。
X线所发现的典型中晚期骶髂关节破坏被作为经典的AS标志。但存在一个问题：从腰背痛起病，到符合AS分类标准的放射学骶髂关节破坏标准，往往需要6到8年时间，不利于我们对疾病的早期诊断和治疗。
X光主要是描述骨骼密度差、反馈炎症活动后的结构改变的结果，无法观测疾病早期的骨髓炎性水肿情况。而这一困难在引入核磁共振成像（MRI）后得到了解决。
由于MRI在传统的X线平片技术的基础上提高了骶髂关节炎检出的敏感性和特异性， 2009年国际脊柱关节炎评估学会(ASAS)发布的SpA分类标准首次将MRI纳入其中[1] 。现在，各种影像学技术已成为AS、中轴型脊柱关节炎（axSpA）、放射学阴性中轴脊柱关节炎（nr-axSpA）诊断的必要检查手段[2] 。

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图1：脊椎关节炎和炎症性背痛的分类标准和MRI定义的发展历程
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鉴“影”度形
骶髂关节结构病变如何定义？
识别骶髂关节结构病变对于早期诊断和治疗都有非常重大的意义。但对于典型axSpA中骶髂关节MRI结构病变的定义，国际上还缺乏共识。
在本次EULAR 2020年会中， Walter P. Maksymowych博士分享了其团队最新的研究成果[3] 。通过对电子病历报告的收集、计算和评估，得出了三项具有较高效力、可用于定义典型axSpA中骶髂关节（SIJ）结构病变的MRI标准（见下表），满足其中任何一项即可定义为骶髂关节结构病变。

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其中， ASAS定义的侵蚀是指软骨下骨缺陷：在CT检测中软骨皮层呈现为黑色的全层缺失；而在T1W MRI（非脂肪抑制序列）中，与相邻骨髓的正常明亮的信号相比，侵蚀部位信号缺失（图2）；

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图2：ASAS定义的关于骨侵蚀的影像学表现
ASAS定义的脂肪变性：在T1W MRI（非脂肪抑制序列）中表现为较正常骨髓更为明亮的信号（图3），并同时符合以下三个要求：
a. 均匀明亮；
b. 位于典型解剖区域（即软骨下骨）；
c. 沿正常骨髓的非关节边界清晰。

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图3：ASAS定义的关于脂肪变性（脂肪化生）的影像学表现
在ASAS MRI工作组更新的影像学诊断总体原则[4]中，强调应同时审查所有可用的影像图片。单独的小病变一般都很少会以清晰的图像呈现出来，但可能在多个图像（切片、序列、方向）上都会出现相关病灶，从不同切片方向或序列获得更多有用信息，这对正确解释和诊断分类十分重要。另外，骶髂关节（SIJ）在其他情况中如骨折、骨质疏松、败血症、创伤、肿瘤等的表现可能与SpA患者的MRI表现类似，要注意区分。
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避“影”匿形
如何减缓疾病中的影像学进展？
延缓、阻止影像学进展是脊柱关节炎（SpA）治疗过程中非常关键的目标，它关系到患者的疾病预后，并和活动功能的改善、长期生活质量的提升息息相关。
实际上， axSpA患者结构进展存在着治疗的“机会窗口” 。研究发现[5] ，在AS的早期炎症阶段，成骨细胞和破骨细胞处于相对平衡的状态，而一旦进展到中后期，出现了脂肪变性，就会引起破骨细胞降解和成骨细胞相对过度表达，可能导致新骨形成。因此，早期炎症阶段是治疗的“机会窗口” ，此时若能给予合适的治疗干预，能发挥较为理想的疗效。分页标题
那么，怎样的治疗方案能让影像学进展真正地驶入“慢车道”呢？已有研究显示，炎症和新骨形成可能是两个独立的过程，单纯的抗炎治疗无法满足延缓影像学进展这一需求[6] 。
AS的一线治疗药物NSAIDs在影像学上的效果目前还存在一定的争议——这可能是由于作用机制的差异所导致的疗效大不相同[7-9]；此外，传统合成DMARDs（csDMARDs）虽通过抗炎及免疫抑制作用能一定程度地改善关节肿痛、僵直和减轻症状，然而此次2020 EULAR年会中一项随访长达18年的研究显示， csDMARDs对延缓AS中的脊柱放射学进展并没有显著作用[10] 。
从现有的研究数据来看，使用生物制剂可能在减缓影像学进展方面更有效。
在AS生物制剂治疗领域中，目前使用最为广泛的是TNF抑制剂（TNFi）。但既往的RCT实验均未能明确证实TNFi对于抑制患者的结构损伤进展的疗效；在此次EULAR会议上，来自西班牙的研究团队对比了已经接受≥4年TNFi治疗的axSpA患者与初始TNFi治疗的患者在同时继续TNFi治疗3-5年后的放射学进展，他们发现，接受TNFi治疗的axSpA患者的临床放射学进展与治疗时间无关，接受长期TNFi治疗患者的韧带骨赘发育和生长虽进展缓慢，但并无统计学显著意义（表2）。因此， TNFi在影像学方面的疗效证据仍不充足[11] 。
表2 西班牙研究中入组患者的影像学评分和进展的结果

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IL-17A是几年来发现的治疗AS的理想靶点， RCT试验及真实世界研究均证明了IL-17A抑制剂治疗AS的良好疗效及安全性。 EULAR年会中的最新研究结果显示， IL-17A ，而非TNF-α ，抑制间充质细胞产生脂囊泡、改变脂囊泡的形态并抑制间充质细胞向脂肪细胞的分化和成熟，促进成骨细胞的增加，从而导致新骨形成[12] 。同时，多项III期临床研究表明， IL-17A抑制剂——司库奇尤单抗可有效延缓AS影像学进展、减少新骨形成[13-16] 。
综合vander Heijde D在2018年发表的两篇文章中所列数据[17-18] ，相较于其他治疗药物，持续使用NSAIDs药物如塞来昔布（celecoxib）或IL-17A抑制剂司库奇尤单抗对影像学进展的抑制效果较好， 2年内mSASSS较基线变化较少（图4）。然而目前缺乏对各类治疗药物影像学疗效的头对头比较，正在进行中的SUPRASS研究是比较IL-17抑制剂司库奇尤单抗和TNFi阿达木单抗生物类似物在AS脊柱影像学结构进展中的第一个头对头优效研究[19] ，我们期待SUPRASS的研究结果能帮助临床医生和患者做出更好的治疗决策，减少结构损伤。

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图4：对比分析不同研究中各类治疗药物治疗2年内mSASSS的变化
另外，在对影像学疗效的评估上，荷兰专家团队在此次EULAR 2020年会中介绍了正电子发射计算机断层显像（PET-CT）在检测附着点和新骨形成中的应用。 PET-CT此前主要应用于肿瘤、冠心病和脑部疾病的诊断。在此次的研究中，研究者利用[18F]氟化物在分子水平观测和量化骨形成的早期变化，高敏感性地检测附着点和（周围）关节部位的新骨形成，反应局部疾病活动度。该技术可用于TNFi或司库奇尤单抗治疗的影像学疗效评估，为我们临床治疗药物的选择提供有利的依据[20] 。

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图5：在临床活动性AS患者中颈椎、胸椎和腰椎（A）以及在活动性PsA患者右膝髌腱中（B）氟化物的摄取
小结
从X线到MRI ，影像学的发展不断加深人们对脊柱关节炎的认知；
精准定义骶髂关节MRI结构病变将有助于疾病的早期诊断和评估；
PET-CT可高敏感性检测出新骨形成，可能为AS患者治疗疗效的评估提供了强有力的武器；分页标题
把握治疗的“机会窗口” ，以影像学获益为目标，助力AS患者真正延缓疾病进展；
IL-17A是影响新骨形成的关键因子， IL-17A抑制剂司库奇尤单抗具有相对明确的影像学获益，我们期待其后续的研究表现能带来更多的惊喜。
戴洌教授
先进的影像学技术对于 AS 疾病的认知、早期诊断和疗效评估都是十分重要的。从X 线到MRI ，影像学的发展不断加深人们对脊柱关节炎的认知。在本次 EULAR 2020 年会中典型 axSpA 中骶髂关节 MRI 结构病变被精确定义，这对于早期诊断和治疗都有重大意义。在对影像学疗效的评估上，荷兰专家团队在此次会议中介绍了 PET-CT可高敏感性检测出新骨形成，相信这能为AS患者临床治疗药物的选择提供有利的依据。
延缓、阻止影像学进展是脊柱关节炎（SpA）治疗过程中非常关键的目标，它关系到患者的疾病预后并和活动功能的改善、长期生活质量的提升息息相关。早期炎症阶段是治疗的“机会窗口” ，此时若能给予合适的治疗干预，能发挥较为理想的疗效。此次EULAR年会上一项最新研究结果显示， IL-17A才是导致新骨形成的关键因子。同时有多项III期临床研究表明， IL-17A 抑制剂——司库奇尤单抗可有效延缓 AS 影像学进展、减少新骨的形成。
司库奇尤单抗作为AS患者治疗的新选择，相信能给患者带来更多获益。
专家简介
戴洌教授
教授，主任医师，博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院风湿科主任
广东省医学会风湿病学会主任委员
广东省医学会粤港澳大湾区风湿免疫联盟主席
中华医学会风湿病学分会常委
中国医师协会风湿免疫科医师分会常委
美国宾夕法尼亚大学医学院博士后
主持国家自然（4项）、教育部高校博士点等二十多项省部级科研项目，共发表论文219篇，其中在Arthritis Rheumatol、J Autoimmun、Rheumatology (Oxford)等杂志已发表 SCI 论著 52篇（其中第一作者或通讯作者24篇，最高影响因子10.7分），国内发表论文 167篇（其中第一作者或通讯作者 144篇）。
参考文献：
[1] Hayward RJ, et al.Rheum Dis Clin North Am. 2020 May;46(2):259-274.
[2] Carvalho P D, Machado P M.. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2019: 101427.
[3] Walter P. Maksymowych, et al. Ann Rheum Dis, volume 79, supplement 1, year 2020, page 53
[4] Maksymowych et al. Ann Rheum Dis 2019; 78:1550-8.
[5] Baraliakos X , et al. Ann Rheum Dis. 2019 Sep;78(9):1220-1225.
[6] Denis Poddubnyy, et al. Curr Rheumatol Rep (2017) 19:55.
[7] Wanders et al, Arthritis Rheum 2005;52:1756-65.
[8] Poddubnyy et al, Ann Rheum Dis 2012;71:1616-22.
[9] Sieper J, et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2015;74:123.
[10] Lee T.H, et al. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR) E-CONGRESS, June 3-6, 2020, #FRI0282.
[11] Baraliakos X, et al. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR) E-CONGRESS, June 3-6, 2020, #AB0700.
[12] Russell T, et al. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR) E-CONGRESS, June 3-6, 2020, #SAT0350.
[13] Baraliakos X, et al. Ann Rheum Dis. 2016 Feb;75(2): 408-12.
[14] Braun J et al. Rheumatology (Oxford). 2019;58(5):859-868.
[15] Baraliakos X, et al. RMD Open. 2019 Sep 3;5(2): e001005.
[16] Baraliakos X, et al. Ann Rheum Dis. 2015;74281.
[17] vander Hejde D, et al. Rheumatology (oford). 2018; doi: 10.1093/theumablogylkey128 (Ahead of print).分页标题
[18] van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2018;77:699-705.
[19] Baraliakos X, et al. Clin Drug Investig. 2020;40(3):269-278.
[20] De Jongh J, et al. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR) E-CONGRESS, June 3-6, 2020, #AB1087.
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