药明康德|“饿死”作乱的细胞？这家公司为细胞疗法装上新型“安全开关”

【药明康德|“饿死”作乱的细胞？这家公司为细胞疗法装上新型“安全开关”】
▎药明康德内容团队编辑
以CAR-T细胞为代表的细胞疗法已经成为治疗多种疾病的突破口，然而，每种类型的细胞疗法都与潜在的严重不良事件相关。以CAR-T疗法为例，接受治疗的患者可能出现危及生命的细胞因子释放综合征和神经毒性。因此，研究人员试图在细胞疗法的设计上给它们添加一个“安全开关” ，当疗法的毒副作用过强时，能够关闭细胞的功能。今日， Auxolytic公司宣布，该公司与斯坦福大学（Stanford University）的研究人员合作进行的基础研究在最新一期的Nature Biotechnology上发表。在这项研究中，研究人员为细胞疗法添加了一种新型“安全开关” ，这种开关的工作原理是敲除细胞中的特定基因，从而让它们产生对特定营养物质的依赖。患者在接受细胞疗法的同时会服用相应的特定营养物。如果观察到严重的副作用，营养物质将被停用，从而耗尽体内的细胞疗法，减少或停止副作用。

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在这项研究中，研究人员利用基因组编辑方法在多能细胞和原代人类T细胞中破坏尿苷单磷酸合成酶（UMPS）的表达。 UMPS是合成尿苷（uridine）过程中的关键蛋白酶。尿苷是细胞的RNA合成等生理过程中不可缺少的成份。 UMPS基因被敲除的细胞的需要依赖于外部给予的尿苷才能生长。
在异种移植模型中，试验数据表明，当尿苷给药停止时，细胞在一周内失去活性，并且无法继续增殖。而且，将UMPS基因经过编辑的T细胞移植到小鼠体内之后，如果停止尿苷给药，细胞无法存活，并且不会导致移植物抗宿主病（GvHD）。

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▲使用营养物质控制细胞疗法的示意图（图片来源：Auxolytic公司官网）
研究人员在论文中表示，这种方法能够对细胞疗法进行更为精准的控制。因为停止尿苷给药之后，细胞并不会立即死亡，而是首先出现生长停滞。与一些直接杀死细胞的“安全开关“相比，这种调控方法不会永久性清除细胞疗法，通过控制给药的频率和剂量，可以更精细地调节细胞增殖。 Auxolytic公司的创始人和论文作者之一James Patterson博士说：“细胞疗法已经成为治疗许多疾病的一个突破，然而与之相关的潜在严重不良事件限制了能够受益的患者数量。我们相信我们开发的技术代表一种提高细胞疗法安全性的全新策略。我们期待与推进突破性细胞疗法的公司合作，以改进他们的产品，并扩大可从中获益的患者数量。 ”
参考资料：
[1] Foundational Research Published in Nature Biotechnology Showcases Auxolytic’s Approach to Developing Nutrient-Based Cell Therapy Control Switches. Retrieved July 13, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200713005473/en
[2] Wiebking et al., (2020). Metabolic engineering generates a transgene-free safety switch for cell therapy. Nature Biotechnology, https://doi.org/10.1038/s41587-020-0580-6
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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