BPA|经皮球囊肺动脉成形术在慢性血栓栓塞性肺动脉高压中的应用进展 etal|治疗|血管|

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洪城
作者单位：呼吸疾病国家重点实验室
广州医科大学附属第一医院
广州呼吸健康研究院
一、背景介绍
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension ， CTEPH)是一种以未溶解的血栓堵塞近端肺动脉和远端肺血管重塑为特征，导致肺血管阻力进行性升高，肺动脉压力升高，最终引起右心衰竭，甚至死亡的进展性疾病。
在目前肺动脉高压分类中， CTEPH归于第4大类[1] ，常表现为呼吸困难、乏力和运动耐力下降，在没有有效治疗时代，其致残、致死率高，预后差。近年来随着外科手术、介入治疗和靶向药物的临床应用,其预后有了明显改善。
多学科团队的早期诊断和治疗对于改善CTEPH的预后至关重要[3 ， 4] 。目前， CTEPH 的治疗主要包括外科手术治疗、介入治疗和靶向药物治疗。
外科手术治疗
肺动脉内膜切除术（pulmonary endarterectomy ， PEA )是目前CTEPH 的首要治疗方法，部分患者行PEA可达到治愈[5] 。建议确诊的CTEPH患者首先在专业团队中心评估PEA手术可能性。但是，只有不到60％的CTEPH患者可以进行PEA ，在17-31％的患者中，术后肺动脉高压仍然存在或复发[6-8] 。
靶向药物治疗
对于不适合行PEA或PEA术后出现持续性或复发性肺动脉高压的患者，可以予针对肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension ， PAH）的靶向药物治疗[1] 。可溶性鸟苷酸环化酶激动剂-利奥西呱是目前唯一获准用于治疗CTEPH的靶向药物，并已显示可改善患者的血流动力学和运动能力[1 ， 9] 。
经皮球囊肺血管成形术
但药物治疗本身并不能解除血管梗阻病变，因此约40％的患者需要一种新的手术替代方法。随着介入治疗的发展，经皮球囊肺血管成形术（percutaneous balloon pulmonary angioplasty ， BPA）逐渐成为治疗无法行PEA手术、PEA术后仍持续或复发肺动脉高压患者的一种新选择。
二、BPA的发展历程
经皮球囊肺动脉成形术（BPA）又称经皮腔内肺动脉成形术（Percutaneous Transluminal Pulmonary Angioplasty, PTPA），是利用导管造影对闭塞肺动脉进行定位，再经导丝通过闭塞部位，然后用球囊扩张狭窄病变或者开通阻塞血管的介入技术。目的是改善血流动力学和肺灌注，最终减少右心室后负荷并防止右心室衰竭。
BPA最初应用于治疗先天性肺动脉狭窄[10] ， 1988年荷兰Voorburg等[11]首次采用BPA治疗CTEPH 。 2001年，美国Feinstein等[12]率先报告了18例无法行PEA的CTEPH患者接受BPA的疗效和安全性。尽管血流动力学指标明显改善，但再灌注性肺水肿(reperfusion pulmonary edema ， RPE)发生率达61% ，致使BPA在随后的十年内发展缓慢。 2012年以后，日本学者大力发展并改良BPA技术，应用小球囊分次扩张改良BPA并结合血管内影像技术明显降低了再灌注肺水肿和血管损伤的发生率[13-15] 。而目前国际上多个中心的大型临床观察研究结果证实了BPA治疗CTEPH患者具有较好的有效性及安全性[16-18] 。
目前BPA在CTEPH应用中已显现出良好的前景。国内医生也正在开展和发展BPA ，笔者所在的诊疗中心目前也正大力开展BPA ，结果显示BPA能够显著改善CTEPH的血流动力学。但整体而言，国内缺乏较统一的治疗流程和并发症控制策略，需要进一步的系统研究。
三、BPA的适应症
BPA在2015年ESC/ERS肺动脉高压的诊断和治疗指南中首次被接受为治疗策略（IIb类推荐，证据水平C级），用于不能手术的CTEPH患者或手术的获益/风险比不高的患者[1] 。 JCS 2017/JPCPHS 2017肺动脉高压治疗指南中提出， BPA为无法行PEA治疗患者的IC级推荐[19] 。根据日本循环协会关于BPA的声明[20] ， BPA的适宜人群如下：分页标题
（1）不适合PEA的病例（内膜剥脱无法到达的病变，手术可切除但因合并症不能手术以及PEA术后残留或复发的肺动脉高压病例；
（2）常规治疗效果不佳的病例（常规治疗后WHO功能分级≥III级，平均PAP≥30mmHg ，或PVR≥300dyne·s·cm-5）；
（3）征得知情同意的患者（在充分了解BPA和PEA的风险和益处后希望接受BPA治疗的患者）；
（4）无严重并发症，多器官功能衰竭或碘造影剂过敏的病例。
如前所述， BPA的主要目的是改善血流动力学，最终减少右心室后负荷，笔者目前提出“抢救性BPA”这一理念，将BPA应用于药物治疗效果不佳的CTEPH严重右心衰患者，通过部分扩张病变，以缓解或改善患者右心衰竭症状。
四、BPA的治疗目标
为了减少并发症，获得最佳的血液动力学结果， BPA主要采取分阶段多次进行的治疗策略，而CTEPH几乎累及所有的节段肺动脉，每次BPA治疗1-2个节段不足以改善血流动力学，需要在一次BPA中尽可能多地治疗病变血管,创造尽可能大的再灌注区域将增加BPA的疗效。
目前单次BPA治疗的终点尚无定论，笔者所在诊疗中心主要依据荧光透视时间不超过1h和使用碘对比剂的总量不超过250ml[21 ， 22],通常在一次BPA中治疗5-10个部位的病变。每个病变治疗的终点[13] 为：（1）球囊扩张后靶血管肺血流分级为3级；（2）压力导丝测量病变远端与近端压力之比>0.8；（3）为避免RPE ，治疗病变远端平均肺动脉压不超过35 mmHg 。
BPA的第一个治疗目标应是降低肺动脉高压，将平均肺动脉压力（mean pulmonary artery pressure ， mPAP）降至25 mmHg以下。最初一些中心的治疗目标是将mPAP降到30 mmHg以下，结果显示这个临界值与更好的生存率相关[23] 。而日本的诊疗中心进一步证实将mPAP降至25 mmHg以下是可行的[24-26] 。由于BPA是一种介入性手术，与药物治疗相比，容易有更多的并发症，应该以血流动力学正常化为目标，否则， BPA与药物治疗相比没有优势。但应根据患者的具体情况去实施，如对老年CTEPH患者，追求正常血流动力学获益/风险比不高，应权衡治疗带来的获益和手术风险,达到能够改善患者生活质量的目的即可。
BPA的第二个治疗目标应该是减少PAH靶向药物的使用。这对于缓解患者的经济压力和提高患者生活质量具有重要意义。目前已有部分观察性研究[23 ， 24 ， 25]结果显示BPA治疗后使用PAH靶向药物治疗的患者比例降低。 Aoki等[27]报道在最后一次BPA后6个月，接受血管舒张剂治疗的患者数量从96％减少到68％，在长期随访中进一步降低到42％。其中，在BPA之前接受静脉使用依前列醇治疗的所有12名患者都可以在BPA之后停用。来自日本的多中心登记研究[24]结果显示在随访期间，接受PAH靶向药物治疗的患者比例从72%减少到45% 。同样，在西班牙的系列研究[23]中， 62%的完全治疗的患者减少了靶向药物的使用。
生活质量改善是BPA治疗的另外一个重要目标，患者在BPA治疗之后应能保持95%以上的血氧饱和度（吸空气下）。一些研究[23,25,28]已经表明BPA对动脉血氧饱和度的有益影响。
五、BPA的并发症
随着技术的改进，多年来BPA并发症的发生率有所下降，但其并发症仍可能会很严重并且致命，因此BPA并发症的防治不容忽视。
肺动脉损伤（pulmonary artery injury ， PAI）是BPA术中应注意避免的严重并发症。 Imani等[29]将肺动脉损伤分为4大类：(1)导丝穿孔；(2)高灌注压损伤；(3)肺动脉破裂；(4)肺动脉夹层。这些并发症往往是粗暴、盲目操作的直接结果，可能会短时间内导致咯血、咳嗽或缺氧等体征和症状。可采用血管内成像(如血管内超声与光学相干断层成像)指导BPA ，避免无远端血流的闭塞节段，选择合适尺寸球囊来降低肺动脉损伤的风险。分页标题
BPA术后再灌注肺水肿目前认为可能与导丝/球囊引起的额外微损伤、血管功能障碍、水肿和炎症细胞因子[30]的释放有关。目前临床实践中降低RPE风险的改进措施包括术前使用药物治疗以尽可能降低肺血管阻力；使用血管内成像指导并选择合适尺寸的球囊导管；使用软头6-Fr指引导管和2mm球囊进行初始扩张；术后利尿剂使用等对症治疗。 Inami等[13]提出使用压力导丝和根据BPA术后肺水肿预测指数（pulmonary edema predictive scoring index ， PEPSI)评分指数对病变进行治疗， PEPSI=肺血流等级评分变化值×基线肺血管阻力（pulmonary vascular resistance ， PVR），已被证明可以将再灌注水肿和血管损伤的发生率降至最低。
六、BPA在CTEPH中应用
的不足和未来展望
BPA作为一种新的治疗方法，可以显著改善不适合行PEA的CTEPH患者的主观症状和血流动力学，然而其长期预后有待进一步阐明。此外， BPA的未来发展尚有许多问题待解决，如患者的选择、成像和操作流程，应该制定和验证确定BPA适用对象的客观风险评分，根据病变类型对BPA适用性进行新的分类，以便更好选择将从BPA中获益最多的患者。同时还需要进一步完善减少并发症的策略，提高治疗的简便性。未来的CTEPH治疗方案可能包括同时或依次结合PEA、BPA和靶向药物治疗，并根据患者的具体情况和随着时间推移而不断发展。灵活的治疗策略可能会为CTEPH患者短期和长期的获益带来实质性的改善。
广州医科大学附属第一医院（广州呼吸健康研究院）开展BPA情况介绍
广州医科大学附属第一医院（广州呼吸健康研究院）肺血管介入学组带头人洪城副主任医师2018年先后至世界著名肺血管介入中心加州大学圣地亚哥分校、日本冈山医院学习经皮肺动脉球囊成型术，回国后积极开展经皮肺动脉球囊成型术，目前已成功完成150例次经皮肺动脉球囊成型术，取得了良好的治疗效果（表1、图1），从无一例出现严重并发症，是国内华南地区能单独完成该项操作的少数专家之一，目前洪城主任率先将OCT技术及CT肺动脉三维重建技术融合应用于经皮肺动脉球囊成型术，精准定位病变血管，医生及患者单次手术接受射线的辐射量从13901.82±5549.69 uGym2减少至4682.82±1950.64uGym2 。
除此之外，呼吸内科肺血管组在洪城主任的带领下顺利开展顺势下肢深静脉血栓局部溶栓术、侵入性心肺运动试验（ICPET）等新技术，已逐步形成全国范围内肺血管介入诊治规范化中心，在各类肺血管疾病如急、慢性肺血栓栓塞症、周围血管栓塞症、各种类型肺动脉高压、原因不明的呼吸困难等疾病的诊治有着丰富的临床经验并形成系统性诊治方案，根据病人个体差异制定个体化治疗方案，每年均接收全国各地专科进修医生进修学习。
表1 CTEPH单次BPA术后的血流动力学指标变化

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图1 CTEPH多次行BPA治疗血流动力学的动态变化
专家简介

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洪城教授
副主任医师，医学博士，硕士生导师，肺血管介入组组长。
任职于呼吸疾病国家重点实验室,呼吸疾病国家临床中心,广州呼吸健康研究院,广州医科大学附属第一医院。
◆ 社会任职：
中华医学会呼吸病学分会第十届肺血栓与肺血管疾病学组委员
广东省临床医学学会肺血管疾病及介入诊治专业委员会副主委
中国医师协会呼吸分会介入学组血管工作组副组长分页标题
中国老年医学学会呼吸病学分会第一届委员会肺血管病学术工作委员会委员，
中国医师协会腔内血管学专业委员会淋巴疾病委员
中国医疗保健国际交流促进会血管外科分会委员
广东省医学会呼吸病学分会第八届委员会血管学组成员
广东省医师协会呼吸分会青年专业组委员
广东省健康管理学会肺血管专委会委员
北京医学奖励基金会心肺循环专业委员会委员
◆ 获奖情况：
广州市科技进步奖，中国好医生（2017年）、2019年广东省杰出青年医学人才、广州医科大学附属第一医院实力中青年医生、2019年广州日报实力中青年医生。主持课题3项，参与编写专著《呼吸病学》和教材《内科学》，发表SCI及核心期刊论文27篇。获得专利5项，举办5次学术会议。
参考文献：（滑动查看所有文献）
[1] Gali? N, Humbert M, Vachiery JL, et al.2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J,2015,46(4):903-975.
[2] Delcroix M, Lang I, Pepke-Zaba J,et al. Long-term outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry[J]. Circulation, 2016, 133(9): 859-871.
[3] Jenkins D, Mayer E, Screaton N,et al. State-of-the-art chronic thromboembolic pulmonary hypertension diagnosis and management[J]. European Respiratory Review, 2012, 21(123): 32-39.
[4] Kurzyna M, Darocha S, Koteja A, et al. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Post?py w Kardiologii Interwencyjnej= Advances in Interventional Cardiology, 2015, 11(1): 1.
[5] Kim N H, Delcroix M, Jenkins D P, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2013, 62(25 Supplement): D92-D99.
[6] Freed D H, Thomson B M, Berman M, et al. Survival after pulmonary thromboendarterectomy: effect of residual pulmonary hypertension[J]. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery, 2011, 141(2): 383-387.
[7] Mayer E, Jenkins D, Lindner J, et al. Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry[J]. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery, 2011, 141(3): 702-710.
[8] Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) results from an international prospective registry[J]. Circulation, 2011, 124(18): 1973-1981.
[9] Ghofrani H A, D'Armini A M, Grimminger F, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 369(4): 319-329.
[10] Lock J E, Castaneda-Zuniga W R, Fuhrman B P, et al. Balloon dilation angioplasty of hypoplastic and stenotic pulmonary arteries[J]. Circulation, 1983, 67(5): 962-967.
[11] Voorburg J A I, Cats V M, Buis B, et al. Balloon angioplasty in the treatment of pulmonary hypertension caused by pulmonary embolism[J]. Chest, 1988, 94(6): 1249-1253.
[12] Feinstein J A, Goldhaber S Z, Lock J E, et al. Balloon pulmonary angioplasty for treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Circulation, 2001, 103(1): 10-13.分页标题
[13] Inami T, Kataoka M, Shimura N, et al. Pulmonary edema predictive scoring index (PEPSI), a new index to predict risk of reperfusion pulmonary edema and improvement of hemodynamics in percutaneous transluminal pulmonary angioplasty[J]. Cardiovascular Interventions, 2013, 6(7):725-736.
【BPA|经皮球囊肺动脉成形术在慢性血栓栓塞性肺动脉高压中的应用进展】[14] Inami T, Kataoka M, Shimura N, et al. Pressure-Wire-Guided Percutaneous Transluminal Pulmonary Angioplasty[J]. JACC: Cardiovascular Interventions, 2014, 7(11):1297-1306.
[15] Ishiguro H, Kataoka M, Inami T, et al. Diversity of Lesion Morphology in CTEPH Analyzed by OCT, Pressure Wire, and Angiography[J]. Jacc-cardiovascular Imaging, 2016, 9(3): 324-325.
[16] Khan M S, Amin E, Memon M M, et al. Meta-analysis of use of balloon pulmonary angioplasty in patients with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. International journal of cardiology, 2019, 291: 134-139.
[17] Kalra R, Duval S, Thenappan T, et al. Comparison of Balloon Pulmonary Angioplasty and Pulmonary Vasodilators for Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Scientific Reports, 2020, 10(1): 1-11.
[18] Zoppellaro G, Badawy MR, Squizzato A, et al. Balloon pulmonary angioplasty in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension - a systematic review and meta-analysis.Circ J. 2019;83:1660–7.
[19] Fukuda K, Date H, Doi S. Guidelines for the treatment of pulmonary hypertension (JCS 2017/JPCPHS 2017)[J]. Circulation Journal, 2019, 83(4): 842-945.
[20] Japanese Circulation Society Joint Working Group. Statement for balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension (JCS 2014).
http://www.j-circ. or.jp/guideline/pdf/JCS2014_ito_d.pdf
[21] Lin J L, Chen H M, Lin F C, et al. Application of DynaCT angiographic reconstruction in balloon pulmonary angioplasty[J]. European Radiology, 2020: 1-8.
[22] Velázquez M, Albarrán A, Hernández I, et al. Balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Observational study in a referral unit[J]. Revista Espa?ola de Cardiología (English Edition), 2019, 72(3): 224-232.
[23] Lewczuk J, Piszko P, Jagas J, et al. Prognostic factors in medically treated patients with chronic pulmonary embolism[J]. Chest, 2001, 119(3): 818-823.
[24] Ogawa A, Satoh T, Fukuda T, et al. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results of a multicenter registry[J]. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, 2017, 10(11): e004029.
[25] Aoki T, Sugimura K, Tatebe S, et al. Comprehensive evaluation of the effectiveness and safety of balloon pulmonary angioplasty for inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: long-term effects and procedure-related complications[J]. European heart journal, 2017, 38(42): 3152-3159.
[26] Kimura M, Kohno T, Kawakami T, et al. Midterm effect of balloon pulmonary angioplasty on hemodynamics and subclinical myocardial damage in chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Canadian Journal of Cardiology, 2017, 33(4): 463-470.分页标题
[27] Aoki T, Sugimura K, Tatebe S, et al. Comprehensive evaluation of the effectiveness and safety of balloon pulmonary angioplasty for inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: long-term effects and procedure-related complications[J]. European heart journal, 2017, 38(42): 3152-3159.
[28] Anand V, Frantz R P, DuBrock H, et al. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: initial single-center experience[J]. Mayo Clinic Proceedings: Innovations, Quality & Outcomes, 2019, 3(3): 311-318.
[29] Inami T, Kataoka M, Shimura N, et al. Incidence, avoidance, and management of pulmonary artery injuries in percutaneous transluminal pulmonary angioplasty[J]. International journal of cardiology, 2015, 201: 35-37.
[30] Ogo T, Fukuda T, Tsuji A, et al. Efficacy and safety of balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension guided by cone-beam computed tomography and electrocardiogram-gated area detector computed tomography[J]. European journal of radiology, 2017, 89: 270-276.
本文转载自“医默相通”
编辑王文熙 | 责编梁文华、杨子峰