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1435年，明宣宗朱瞻基病逝，年仅8岁的长子朱祁镇继位，年号正统，即明英宗。
1439年—1448年，明征麓川之役。明朝于1439年、1441年、1442年、1448年，四次征伐云南麓川宣慰司思任发、思机发父子的叛乱，最后以盟约形式告终。


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1449年，土木堡之变。朱祁镇御驾亲征迎战瓦剌的伐明大军，在土木堡遭遇瓦剌军，明军大败，明英宗朱祁镇被俘；同年，大臣拥朱祁镇的弟弟朱祁钰即位，年号景泰，是为明代宗；十月，瓦剌军直逼北京城下，兵部尚书于谦率军击退瓦剌军，取得胜利。
1450年，明军击退多次侵犯的瓦剌军；同年，朱祁镇被释放，却被朱祁钰关在南宫里七年。
1457年，夺门之变。石亨、徐有贞、曹吉祥发动兵变，破开南宫大门，重扶朱祁镇登基，改元天顺；复位后的朱祁镇废朱祁钰为郕王，软禁在西苑。
1459年—1460年，曹石之变。曹吉祥、石亨密谋反叛，被朱祁镇知晓，两家族人被诛。


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1464年，明英宗朱祁镇驾崩，长子朱见深即位，年号成化，即明宪宗。
1465年，平定广西瑶族的叛乱。
1466年，平定荆、襄地区乱匪。
1467年，命朱永、杨信征讨毛里孩。
1476年，平定靖州地区苗乱。
1477年，设立西厂（1482年被撤销一次，1506年复开，五年后撤销）。


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1487年，明宪宗朱见深去世，三子朱祐樘即位，年号弘治，是为明孝宗。朱祐樘就是那个一夫一妻的皇帝，他提倡节俭，不兴土木，在位期间政治清明，被称为“弘治中兴”。


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1505年，明孝宗朱祐樘驾崩，长子朱厚照即位，年号正德，是为明武宗。
1510年，安化之乱。宁夏安化王朱寘鐇起兵谋反，被消灭。
1510年—1512年，镇压刘六、刘七领导的农民起义。
1513年，葡萄牙想要与明朝通商，被拒绝入境。于是葡萄牙人以武力占据了屯门。
1520年，江西宁王朱宸濠起兵10万造反，仅43天即被擒。


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1521年，明武宗朱厚照病逝，明孝宗朱祐樘之侄朱厚熜继位，年号嘉靖，即明世宗；屯门海战。明武宗去世后群臣上书，认为葡萄牙人携货通市，或另有所谋，于是朱厚熜下令驱逐，随后在屯门爆发明军与葡萄牙人的海战，成功将其赶出屯门。

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