1522年，西草湾之战。战败的葡萄牙人不甘心，再次侵犯，在香港大屿山西北部与明朝军队水师交战，被明军击败。
1534年，辽东兵变。辽东军因不满吕经削减军队供给，发起兵乱，最后以吕经被捕流放告终。
1542年，壬寅宫变。以杨金英为首的十几个宫女密谋害死朱厚熜，趁皇帝熟睡之际差点将他勒死。
1550年，庚戌之变。鞑靼首领俺答攻打北京，在北京城郊大肆抢掠，明朝允诺通贡后离去。明军企图追击，被俺答击溃。
1553年，葡萄牙人终于取得澳门居留权。
1557年—1565年，戚继光、俞大猷等人平定江浙、福建、广东倭寇海盗。
1560年，振武营兵变。士兵因不满削减军饷发生兵乱，后以恢复军饷，密捕为首者平息。


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1566年，明世宗朱厚熜驾崩，三子朱载垕登基，年号隆庆，是为明穆宗。
1567年，隆庆开关。朱载垕开放了福建的一处口岸，海外贸易得以迅速兴起。
1570年，隆庆和议。在张居正、高拱的筹划下，明朝与蒙古达成议和，封俺答为顺义王，达成了封贡、互市的协议，确保了长城沿线的长期和平，促进了与蒙古的商贸互通。


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1572年，明穆宗朱载垕中风去世，年仅9岁的皇太子朱翊钧即位，年号万历，即明神宗。
1583年—1606年，明缅战争。自1576年以来，强大起来的缅甸东吁王朝开始侵扰明朝云南边境，而明朝方面一直没有动作。直道1583年，缅军大举入侵云南，明朝震惊，这才与缅军开始正面交战。明缅战争持续了很长时间，最终以原属明朝云南的孟养、木邦被缅军侵占而告终。
1586年—1601年，国本之争。是长子朱常洛与三子朱常洵的皇位之争，前后达15年之久。国本之争引起了一连串东林党争事件，包括两次著名的妖书案和两次楚蕃案。
1589年—1619年，万历怠政。期间朱翊钧30年不上早朝，仅在1615年勉强到金銮殿亮了一次相，这直接导致了明朝的国力衰退。
1592年，宁夏之役。二月，已经退休的副总兵哱拜在宁夏叛乱，七月叛乱被平息。
1592年—1593年，第一次朝鲜之役。1592年日本太阁丰臣秀吉派兵入侵朝鲜，朝鲜在节节败退的情况下向明朝求救，随即明朝派兵支援。1593年，中日议和并休战。
1596年—1600年，播州之役。1596年，播州土司杨应龙公然反明，明王朝集八省之力，最终平定叛乱。
1597年—1598年，第二次朝鲜之役。正月，朝鲜得知丰臣秀吉再次入侵，向明朝乞援，明朝再度支援。八月，丰臣秀吉病逝，消息传到朝鲜，日军从朝鲜撤退。（宁夏之役、朝鲜之役、播州之役合称万历三大征）

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