1614年，镇压皮工王森组织的白莲教武装暴动。
1615年，梃击案。一男子手持木棍，闯进太子朱常洛住所，打伤多名太监，并准备刺杀太子，太子内侍在前殿将其逮捕。此事究竟是何人所为一直是个谜。
1616年，南京教案。天主教徒采取激进的传教方式，排斥儒家思想，激起了中国人的反抗，传教士被驱逐，大量教堂被拆毁；同年，努尔哈赤在赫图阿拉自立为汗，国号金，建元天命，公开反叛明朝。
1619年，萨尔浒之战。在边境接连失陷的情况下，明朝决定出兵辽东，大举进攻后金，被努尔哈赤彻底打垮，丧师九万，元气大伤。


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1620年，明神宗朱翊钧去世，长子朱常洛即位，年号泰昌，是为明光宗；红丸案。朱常洛继位不到一个月就重病不起，鸿胪寺李可灼进献的所谓“仙丹”的红丸，病情好转，但却在几日后离奇驾崩，在位仅29天；移宫案。朱常洛在世时，有位备受宠爱的李选侍一直想要获得封号，可惜朱常洛在位仅一月就去世什么也没捞到，于是李选侍便联合郑贵妃、魏忠贤三人控制了乾清宫，企图挟持养子朱由校争当皇太后，控制朝政，最终在群臣的逼迫下迁居哕鸾宫（梃击案、红丸案、移宫案并称明末三大案）；移宫案后朱由校即位，年号天启，是为明熹宗（木匠皇帝）。
1621年，后金攻占辽阳、沈阳。
1621年—1630年，奢安之乱。四川奢崇明、贵州安邦彦相继发动叛乱，大规模交战持续9年，波及川黔云桂四省，最终被平定。
1622年，镇压徐鸿儒领导的白莲教起义；后金攻占西平堡。
1624年，以魏忠贤为首的阉党控制了内阁，大肆打击东林党人。
1625年，后金攻占旅顺；在魏忠贤的操纵下，朱由校下诏烧毁全国书院，与阉党作对的大量东林党人士被捕入狱。
1626年，宁远战役。后金军攻打宁远，被明军击退，努尔哈赤中炮重伤，不久去世；王恭厂大爆炸。北京王恭厂火药库附近发生不明原因的大爆炸，死伤2万余人。（王恭厂大爆炸与古印度死丘事件、通古斯大爆炸并称世界三大自然之谜）
1626年，各地天灾不断，大水、旱灾、蝗灾相继出现，民不聊生，叛乱频起。


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1627年，明熹宗朱由校病逝，其五弟朱由检登基，年号崇祯，即明思宗；朱由检登基后随即便治魏忠贤十大罪，魏忠贤自缢。
1627年，陕西王二起义，揭开了明末农民起义的序幕。
1628年，十三营兵变。辽东宁远十三营的士卒因不满欠发军饷发生兵变，后被袁崇焕平定；农民领袖王嘉胤、王自用、高迎祥（第一代闯王）等人响应起义，参与到反明的队伍中。

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