cccDNA|乙肝在研新药RNAi激活剂，成功检测已有3种，阻止转录物翻译干扰|检测|病

RNA干扰（RNAi）途径开发乙肝新药，是一种潜在治疗乙肝策略，通过沉默病毒基因来有效地抑制乙肝病毒复制，该研发领域也一直被行业内看好。因为在慢性感染过程中，某些病毒基因的RNAi沉默甚至可能导致cccDNA的失活。

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乙肝在研新药RNAi激活剂，成功检测已有3种，阻止转录物翻译
由南非约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学健康科学学院病理学院抗病毒基因治疗研究室研究人员介绍，基于RNAi的乙型肝炎病毒感染治疗进展。乙肝病毒感染仍然是一个全球性的健康挑战。全球约有2.92亿人长期感染乙肝病毒，每年因感染而死亡人数接近90万。尽管有一种有效的预防性疫苗，数百人仍面临着肝硬化、肝细胞癌的潜在致命风险。
现有药物治疗可以抑制HBV复制，延缓肝纤维化的进展，降低感染性，但很少能清除导致HBV持续存在的病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）。因此， RNA干扰研发技术被药物化学家看好其前景，该靶点的抗HBV包括各种RNAi激活剂、用于向肝脏传递具有潜在治疗作用的RNA干扰载体，均有医学期刊或文献记录的，进入临床前和临床研究。
【cccDNA|乙肝在研新药RNAi激活剂，成功检测已有3种，阻止转录物翻译】

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乙肝病毒感染不仅在我国较为常见，在撒哈拉以南非洲、东亚和东南亚以及西太平洋岛屿地区也尤为常见，在这地区合并肝硬化、肝细胞癌的发生频率很高。基于现有治疗方法疗效一般，不可能可靠地清除乙肝病毒的所有复制中间产物， RNA干扰在研乙肝新药越来越受到药物学家的重视。从作用机制方面， RNA干扰（RNAi）激活剂可以对乙肝病毒复制周期进行破坏（上图为本研究人员提供：RNA干扰（RNAi）激活剂对乙型肝炎病毒（HBV）复制周期的干扰作用）。
而乙肝病毒通过与牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）受体的特异性相互作用，进入人体肝细胞，核衣壳被转运到细胞核。放松的环状DNA（rcDNA）被释放并“修复”形成共价闭合环状DNA ，也就是人们熟知的病毒复制模板cccDNA 。这种稳定的中间产物被转录产生病毒RNA ，包括前基因组RNA（pgRNA），这些RNA被输出到细胞质并被翻译。

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核心蛋白包埋pgRNA和病毒聚合酶，也标志着其转化为rcDNA ，从而产生成熟的核衣壳。然后，核衣壳被回收以补充细胞核中的cccDNA或通过高尔基内质网（ER）运输，从而获得乙肝表面抗原嵌入膜，然后作为一种新的感染性病毒离子从细胞中分泌出来。病毒X开发阅读框HBx编码的蛋白质，靶向细胞SMC5/6（染色体结构维持）复合体降解，从而使cccDNA转录成为可能。
这种RNAi激活剂，可以降解靶RNA ，从而阻止乙肝病毒转录物的翻译，达到抑制HBV的复制。目前，药物学家已经成功检测抗HBV的RNAi激活剂包括短干扰RNA（siRNAs）、短发夹RNA（shRNAs）和人工原代microRNAs（pri-miRNAs）。这是目前基于RNA干扰研发乙肝新药的一个可行方向，小番健康通过作用机制、乙肝病毒生命周期其中一个步骤及其中一项靶点介绍大意。

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小番健康结语：以上统计数据及RNAi开发慢性乙肝新药来自科学杂志《Viruses》，由南非约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学健康科学学院病理学院抗病毒基因治疗研究室研究人员全面阐述，研究人员包括Fiona van den Berg、Shonisani Wendy Limani、Njabulo Mnyandu、Mohube Betty Maepa、Abdullah Ely和Patrick Arbuthnot（2020年8月4日 Viruses）。