药明康德徐兵河：乳腺癌个体化诊疗破局拓荒，5年生存率飞跃提升

▎药明康德/报道
数千年前，乳腺癌便在古埃及和古代中国医案有所记载，中医将之称为“乳岩、乳痈” ，到中世纪更有西班牙外科医生尝试手术治疗乳腺癌。虽然与欧美等西方国家相比，中国乳腺癌整体发病率仍然偏低；但随着中国城市化进程的发展和女性工作节奏加快、西式饮食和生活方式逐渐替代传统模式等因素的影响，中国乳腺癌的发病率迅速上升，发病总人数位居全球首位，且患者年龄总体偏低，年轻患者中三阴性乳腺癌等恶性程度较高、预后较差的亚型比例偏大。
面对个体化治疗尚在起步阶段的中国乳腺癌防治格局，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授上世纪90年代回国后，成为中国乳腺癌诊疗领域接轨国际先进水平的拓荒者。他领衔全国专家团队，历经近20载辛勤之旅，在中国各省市推广国际化乳腺癌诊疗规范，并针对本土人群的癌症分型特点，发掘出能够判断患者预后和预测治疗效果的十余种分子标志物，以及新颖跨线治疗方案和治疗耐药性乳腺癌方案。如今中国乳腺癌整体防治水平开始大幅提升，包括晚期转移性患者在内的5年生存率都有了显著进步。今天，徐兵河正是凭借乳腺癌关键诊疗技术创新与推广应用，获得了第12届“药明康德生命化学研究奖”杰出成就奖。

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徐兵河于1999年获得中国协和医科大学博士学位，曾在美国迈阿密大学医学院担任访问学者，至今担任中国医学科学院肿瘤医院内科主任。其率领全国专家创建基于分子分型的精准治疗新模式，研发多种创新疗法和分子标志物；并牵头或作为主要研究者参与开展125项抗肿瘤药物临床试验，包括32项中国自主研发新药，促使数十种新药获批上市；主持制定国家卫计委《乳腺癌合理用药指南》、国家癌症中心《乳腺癌筛查与早诊早治指南》。
从无到有：确立中国乳腺癌标准分型机制
对于许多患者和家属而言，徐兵河是一位“暖男”医生。数十年来，他不仅认真耐心根据每位病人体质，以及肿瘤的临床、病理和分子生物学特点提供个体化治疗方案，还积极抒解患者和家属内心的恐惧与疑惑。 “救治癌症患者其实是医生的‘特权’ ，每位患者身、心状况都需要得到救助宽慰，我相信肿瘤专家对病人一生会产生很大的影响，我也非常珍惜这样的‘特权’ 。 ”
回想从医生涯中最难忘的医患互动，徐兵河谈到一位著名电视主播的妻子。当时患者已经发生肝转移，且有美国专家表示生存期难以超过3年；徐兵河却认为所有患者都不应该轻言放弃，他按照患者的分子分型先严格实施化疗方案，等到肿瘤基本消失后再进行内分泌维持治疗，从源头降低激素水平，患者之后通过PET-CT、全基因组检测等检查均证实癌症没有复发。 “如今这位患者已经生存超过6年且没有复发，继续在美国服药并照顾孩子学习成长。由此我们更应明确，只有在规范化的基础上，根据乳腺癌的分子分型进行个体化和精准治疗，才能提高乳腺癌的治疗效果，治愈更多患者。 ”
徐兵河口中的乳腺癌分子分型源于该疾病的高度异质性，按照雌激素受体（Estrogen receptor, ER）、孕激素受体（Progesterone receptor, PR）、人类表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor 2, HER2）、增殖细胞核抗原（Ki-67）等检测结果排列组合，中国患者分型与西方患者一致，主要也可分为管腔A型、管腔B型、HER2高表达型、基底样型（即俗称的三阴性乳腺癌）四种。前两种分型患者呈现ER、PR阳性表达，恶性程度相对较低，手术后可酌情采用内分泌疗法，不一定要采用副作用较大的化疗；而后两种分型患者不表达ER、PR ，且恶性程度较高。
“中国一半患者为育龄阶段年轻女性，而国外这个数字仅为1/5 。除了基因遗传因素，中国年轻女性更易罹患生殖相关器官肿瘤有许多因素。首先西方化生活方式促使中国人饮食结构向高脂、高热转变，而运动量却在减少，从而增加肥胖、内分泌紊乱、抵抗力下降等风险；其次中国女性月经初潮年龄不断提前，而绝经年龄逐渐推后，从而使许多女性乳腺暴露于雌性激素刺激的时间延长；再者中国女性承受的社会压力远远超过西方女性：全职主妇比例很低，许多人需要同时承受教育、工作、家庭、哺育子女的重担，从而使年轻女性发生乳腺癌的风险进一步增大。 ” 分页标题

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▲徐兵河（图左）与团队讨论医学影像报告
重磅个体化治疗创新， 5年生存率飞跃提升
除了领衔专家团队逐步建立起与西方一致的四种乳腺癌分子分型体系，徐兵河还重点针对中国年轻患者多、恶性程度高的特点研发个体化治疗方案。其中针对HER2分型患者的曲妥珠单抗（trastuzumab）跨线治疗策略，正是徐兵河团队的重点研究成果之一：传统HER2阳性患者采用曲妥珠单抗作为标准靶向药物，一线治疗失败后会更换小分子靶向药等其他药物，然而整体效果不佳。 “可用于乳腺癌治疗的药物品种其实仍然很有限，我们不愿让病人彻底放弃掉任何一个重磅药物。我们通过研究其他疾病跨线治疗方案获得了灵感，发现很多患者停用曲妥珠单抗一段时间后会对该药物恢复敏感性；于是我们更改患者原先的药物组合方案，改变了HER2阳性乳腺癌传统治疗策略，并大大延长相关患者的生存期。 ”
徐兵河还针对蒽环、紫杉醇耐药患者，在传统卡培他滨（capecitabine）单药给药方案基础上，设计了该药与优替德隆（utidelone）联用的治疗方案；并针对三阴性乳腺癌术后复发转移患者，设计含铂类药物方案。这两种方案在3期临床试验研究中，都证实可显著提升患者的无进展生存期和总生存期。在药物设计方案不断迭代的基础上，徐兵河还积极从患者特定基因位点突变，探索药物基因组学在乳腺癌治疗领域的应用， “他莫昔芬（tamoxifen）数十年来一直是西方管腔A型、B型患者的首选药物，但许多中国同类型患者服药效果不佳。相较于西方患者，我们发现更多中国患者表现为CYP2D6基因纯合突变，该突变会降低服用他莫昔芬的转化效果。我们针对每个病人的具体情况，会为他们选择托瑞米芬（toremifene）或芳香化酶抑制剂进行替代治疗。 ”
正因为抗癌药物的疗效与毒性存在明显差异，开发相关预测分子标志物，对精准指导恶性肿瘤的个体化治疗具有重要临床意义。徐兵河团队在乳腺癌风险评估、疗效、毒性和预后预测等领域，共发现28种新型分子标志物，其中首次发现循环肿瘤DNA动态检测，预测抗HER2药物疗效的效果优于原发肿瘤组织，这项成果入选去年国际乳腺癌年度重要进展。 “肿瘤组织检测具有一定滞后性，而且癌细胞基因突变速率很快，在转移过程中会不断产生变化，只有液体动态活检实时监测才更为准确。我们会以HER2药物疗效检测的模式为基础，继续针对恶性程度较高的三阴性乳腺癌等亚型建立模型，动态、实时监控治疗效果。 ”

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▲徐兵河（图中）与团队在住院部常规查房
乳腺癌防治：实现“健康中国2030”突破
对于中国乳腺癌诊疗整体格局而言，徐兵河认为早期筛查防控是加速早期诊断和提升患者总体生存率的起点。 “我们团队研发用于经治患者检测疗效的新型分子标志物，还需要不断优化，并最终转化成为能够早期预测疗效的检测手段。此外，中国人口庞大，目前90%的患者都是通过自查发现异常来医院就诊而发现患病。但随着国民经济的发展，在普及早期自查知识的同时，我们也希望逐步扩大和优化全民筛查体系，尤其是北上广之外的二三线城市，甚至是广大农村人口的筛查率，这样才能大大提高早期诊断率，并进一步改善患者5年生存率。 ”
此外，徐兵河认为从根本上提升乳腺癌诊疗效率的关键，是在全国各级医院推进治疗规范。十余年来，徐兵河领衔的专家团队不断努力，在国内推广手术、放疗、基于分子分型的个体化和精准治疗，已有长足进步；但相较于其他很多脏器肿瘤，乳腺癌诊治仍有许多改进空间。 “由于乳腺癌是身体表面的肿瘤，手术风险相对较小，所以目前乳腺癌切除手术，在乳腺外科、普通外科、妇科、胸外科等都有开展，但不同科室对于该疾病分子分型和相关化疗方案了解不同，这直接导致许多患者术后治疗不及时或不对症，增加了复发和转移风险。因此有必要制定相关治疗规范和指南，按照规范和指南进行治疗并进行检查，确保能够执行。 ” 分页标题
【药明康德徐兵河：乳腺癌个体化诊疗破局拓荒，5年生存率飞跃提升】谈到中国乳腺癌防治未来的发展方向，徐兵河非常有信心。 “《健康中国2030规划纲要》提到，希望2030年恶性肿瘤患者的5年生存率提升15% 。我认为乳腺癌防治有望成为中国整体癌症治疗的突破点，即5年整体生存率达到90% ， 1期接受治疗病人5年生存率达到95%以上。要实现这一目标，未来要进一步规范乳腺癌筛查、早期诊断、个体化治疗，开发更多更有效的新药和新疗法，让早期乳腺癌获得治愈，晚期乳腺癌逐步靠近慢性病的诊疗模式，让更多晚期患者实现长期带瘤生存，部分患者甚至无病生存的目标。 ”