雨渡养生|强势进入CSCO最新NSCLC诊疗指南Ⅰ级推荐：达可替尼跻身一线地位，特别为亚洲患者和21 L858R患者带来生存获益

近日《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2020》在线发布，基于过去一年中肺癌治疗领域取得的重大进展，及多项相关研究获得的阳性结果推动了2020版CSCO NSCLC诊疗指南的更新。基于此，本报邀请四川大学华西医院卢铀教授就此次指南中关于晚期EGFR突变NSCLC一线治疗更新要点进行解读。
本文作者
卢铀教授

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教授，博士生导师，科主任，四川大学华西医院胸部肿瘤科
国家食品药品监督管理总局药物审评咨询专家委员会委员
中国人类遗传资源管理评审专家委员会委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员免疫放疗学组副组长
American Society of Gene & Cell Therapy（ASGCT）委员
四川省卫健委首席专家
四川省肿瘤学会理事长
四川省医师协会肿瘤医师专科委员会会长
四川省医学会第七届放射肿瘤专委会主任委员
中国《原发性肺癌诊疗规范》、《CSCO肺癌指南》、NCCN-亚洲NSCLC诊治共识、CFDA药审中心《晚期NSCLC临床试验终点技术指导原则》、中国《放射治疗疼痛全程管理指南》编写专家。
国家科技部“十一.五”、“十二.五”和“十三.五”科技重大专项人类重大疾病课题负责人， 4项国家自然科学基金课题负责人。在Nat Med, the Lancet Oncol, J Clin Oncol, IROBP, Mol Ther等期刊发表SCI论文80多篇。主编专著3部、主译1部。 the Lancet, J Clin Oncol, IROBP, Clin Cancer Res 等杂志特邀审稿人。
1 获指南Ⅰ级推荐：达可替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC
新版指南推荐增加“达可替尼（1A类证据）”和“奥希替尼（1A类证据）” 。 2019年我国国家药品监督管理局（NMPA）基于ARCHER 1050研究结果批准了达可替尼一线治疗的适应证，基于FLAURA研究NMPA已批准奥希替尼一线治疗的适应证[1] 。

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注释：达可替尼为正确名称，指南中达克替尼均指达可替尼。
CSCO 指南Ⅰ级推荐具有如下特征：可及性好的普适性诊治措施（包括适应证明确），肿瘤治疗价值相对稳定，基本为国家医保所收录；Ⅰ级推荐的确定，不因商业医疗保险而改变，主要考虑的因素是患者的明确获益性[1]达可替尼是用于19号外显子缺失（Del19）和21号外显子L858R基因置换突变（L858R）的局部晚期或转移性NSCLC患者，是一种泛HER （EGFR/HER1、HER2和HER4）抑制剂，可选择性、不可逆性与其HER家族受体靶点结合，提供长效抑制作用[2-4] 。（图1）与第一代EGFR TKI结合并阻止EGFR同源二聚化不同，达可替尼抑制HER家族受体同源二聚化和异源二聚化，对HER信号转导通路的抑制更加完全[5-6]

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图1 达可替尼的作用靶点
Ⅲ期ARCHER 1050研究证实，达可替尼相比吉非替尼作为一线治疗显著延长无进展生存期（PFS），两组独立评审委员会评估的中位PFS分别为14.7个月和9.2个月（HR=0.59 ，双侧P＜0.0001）。同时在ARCHER 1050研究中亚洲人群占76.5% ，中国患者占51.1% 。中国亚组中，两组研究者评估的中位PFS分别为18.4个月和11.1个月（HR=0.539 ， P＜0.001）[7] 。（图2）

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图2 ARCHER 1050研究中国亚组数据
另外， PFS获益可转化为OS获益（OS延长7.1个月， P=0.0155），且随着随访时间的延长， OS获益更加明显，两条生存曲线完全分开。达可替尼是唯一在亚洲亚组有OS获益的TKI（OS延长8.6个月， P= 0.0457）[8] 。（图3）分页标题

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图3 达可替尼可将PFS获益转化为OS获益
3 覆盖更多有效突变位点，达可替尼对21外显子L858R显示出良好疗效
EGFR突变中常见的是Del 19和21外显子L858R ，且从既往多个RCT的数据来看， EGFR-TKI对Del19的治疗效果要优于21外显子L858R ，这可能由于21外显子L858R存在更多的“共存突变” ，或者“伴随突变” ，造成一代和二代EGFR-TKI对21外显子L858R的PFS和OS数据缩短。因此，寻找对这两类突变位点均有效的药物，将为大部分患者带来生存的希望。在ARCHER 1050研究中看到，在L858R突变阳性患者中OS较一代药物延长9.3个月[8] 。因此，达可替尼相较于一代吉非替尼对于“主流突变”的抑制作用，也是其成为治疗EGFR肺癌患者的一线药物的原因之一。
4 达可替尼不良反应可控易管理，减量不减效
EGFR TKIs类药物具有相似的不良反应，但各个EGFR-TKI的不良反应症状又有所不同。达可替尼的主要不良作用为存在于皮肤黏膜的副作用，例如皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎，以及腹泻，但这些均为EGFR TKI类常见不良反应，可控易管理。另外，临床医生要学习达可替尼应用的相关知识，做好不良反应的管理，并做好患者教育，指导患者去认识和处理不良反应。
更重要的是，达可替尼剂量调整后，不影响疗效，从45 mg调整到30 mg ，或从45 mg调整到30 mg ，再到15 mg ，达可替尼的剂量调整空间较大[8] 。（图4）

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图4 达可替尼的剂量调整
紧随美国国立卫生网络（NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南之后， CSCO指南此次将达可替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线推荐，是基于强有力的临床研究证据。相信在科学的指导下，我国的EGFR突变的NSCLC患者也会引来自己的春天，带瘤生存期越来越长。当然，随着新的药物在临床的广泛应用，未来还需要探索和解答很多问题，例如对亚洲患者和21外显子L858R突变患者，非常有必要做进一步优化治疗的探索，以期最大化精准人群的获益。
参考文献
1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020版）. 北京：人民卫生出版社.
2. 达可替尼片说明书. 核准日期：2019年05月15日.
3. Engelman JA et al. Cancer Res. 2007;67:11924-11932.
4. Gonzales AJ ， et al. Mol Cancer Ther 2008;71880-9.
5. Hirsh V. BioDrugs. 2015;29:167-183
6. Ramalingam SS, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(27):3337-3344.
7. Santarpia M, et al. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Sep;12(9):831-840.
8. Mok TS, et al. 2019 ESMO Asia LBA 19.
9. Sun H, Wu YL. Future Oncol. 2019 Aug;15(23):2769-2777.
【雨渡养生|强势进入CSCO最新NSCLC诊疗指南Ⅰ级推荐：达可替尼跻身一线地位，特别为亚洲患者和21 L858R患者带来生存获益】10. Mok TS, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250.